Эффективность и переносимость сочетанного применения дилтиазема и нитратов с различными фармакодинамическими свойствами у больных стабильной стенокардией (стр. 1 )

и артериальной гипертонией

На правах рукописи

ПОЗДНЯКОВА

НАТАЛИЯ АЛЕКСАНДРОВНА

ЭФФЕКТИВНОСТЬ И ПЕРЕНОСИМОСТЬ СОЧЕТАННОГО ПРИМЕНЕНИЯ ДИЛТИАЗЕМА И НИТРАТОВ

С РАЗЛИЧНЫМИ ФАРМАКОДИНАМИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ

У БОЛЬНЫХ СТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

И АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05 - Кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГУ «Государственный научно-исследовательский Центр профилактической медицины Росмедтехнологии»

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук Кокурина

Елена Васильевна

Научный консультант:

Доктор медицинских наук Горбунов

Владимир Михайлович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Сидоренко

Борис Алексеевич

Доктор медицинских наук, профессор Барт

Борис Яковлевич

Ведущая организация: Институт клинической кардиологии им. ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологии»

Защита диссертации состоится «____» _____________ 2010г. в ______часов

на заседании Диссертационного Совета Д 208.016.01 при ФГУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Росмедтехнологии» (101990, Москва, Петроверигский переулок, 10).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ГНИЦ ПМ

Автореферат разослан «_____» ____________2010 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета,

кандидат медицинских наук

Список сокращений и условных обозначений

АГ	- артериальная гипертония
АД	- артериальное давление
АДд	- среднедневные показатели АД
АДн	- средненочные показатели АД
АД24	- среднесуточные показатели АД
АК	- антагонисты кальция
ВНОК	- Всероссийское научное общество кардиологов
ВУП	- величина утреннего подъема
ГЭ	- гипотензивный эффект на фоне приема нитратов
ДАД	- диастолическое артериальное давление
ИБС	- ишемическая болезнь сердца
ИМ	- инфаркт миокарда
ИС	- индекс сглаживания
КАГ	- коронарангиография
НГ	- нитроглицерин
нд	- недостоверно
РФ	- Российская Федерация
САД	- систолическое артериальное давление
СМАД	- суточное мониторирование АД
СНС	- степень ночного снижения
ССЗ	- сердечно-сосудистые заболевания
ССО	- сердечно-сосудистые осложнения
ст.	- степень
ТST	- продолжительность пороговой нагрузки до ↓ST≥1мм
Δ ТST	- прирост продолжительности пороговой нагрузки
ТФН	- тест с физической нагрузкой на тредмиле
ФК	- функциональный класс
ФН	- физическая нагрузка
ФР	- фактор риска
ХМ ЭКГ	- холтеровское мониторирование ЭКГ в течение суток
ЧСС	- частота сердечных сокращений
ЭКГ	- электрокардиография

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. ССЗ являются основной причиной инвалидности и смертности населения в индустриально развитых странах. Смертность от болезней системы кровообращения в РФ составила в 2006 г. 56,5% смертности от всех причин ( с соавт., 2006).

Важное клиническое значение имеет сочетание у больных ИБС и АГ, оно достаточно часто встречается в практике терапевтов и кардиологов. Частота выявления АГ у больных с наличием ИБС достигает 80%. С другой стороны, стабильные формы ИБС имеют место у 66% больных АГ, среди мужчин - в 73% случаев ( с соавт., 2006; Bhatt DL, et al., 2006). По данным Фремингемского исследования, степень риска развития ИБС находится в прямой зависимости от уровня САД и ДАД: частота развития ИБС при АД >160/95 мм рт. ст. увеличивается в 5 раз (Dawber TR, 1980). Очевидно, что контроль уровня АД является одним из наиболее эффективных способов профилактики возникновения и прогрессирования атеросклероза и развития ССО ( с соавт., 2006).

В современных многоцентровых исследованиях было показано, что АК обладают выраженными антиангинальным и антигипертензивным эффектами. Значение АК возрастает при сочетании ИБС с АГ ( с соавт., 1991; Gibbons RJ, et al., 1999; ACP/ACC/AHA Task Forse Statement on Clinical Competence in Exercise Testing, 2000). Особое внимание клиницистов привлекают АК с отрицательным хронотропным эффектом, поскольку стойкое повышение ЧСС служит независимым ФР смертности от ССО (The Framingham Study, 1985; Sigh BN, 2001).

К настоящему времени существуют малочисленные исследования, посвященные изучению антиишемического эффекта дилтиазема, среди которых лишь в одном крупном международном исследовании CAPE II (Circadian Anti-Ischemia Program in Europe) дилтиазем использовали как препарат сравнения с амлодипином (Deanfield JE, 1998). В единственном крупном рандомизированном клиническом исследовании оценивался атигипертензивный эффект дилтиазема – NORDIL (Тhe Nordic Diltiazem, Hansson L, et al., 2000). Исследования по одновременной оценке антиишемического и антигипертензивного эффектов дилтиазема у больных ИБС и АГ в доступной отечественной и зарубежной литературе не встретились.

Монотерапия АК у больных стенокардией не всегда приводит к достаточному антиангинальному эффекту, что нередко требует дополнительного назначения пролонгированных нитратов. По данным исследования ATP-survey (Angina Treatment Patterns), в России комбинация антиангинальных препаратов назначается при ИБС в 76% случаев, в т. ч. комбинация АК с нитратами каждому 6-му больному ( с соавт., 2003). К группе нитратов относятся препараты, применяемые в различных лекарственных формах, что влияет на особенности их назначения при монотерапии и в комбинации с другими антиишемическими препаратами. Тем не менее, успешное применение двух вазодилататоров (АК и нитратов) нередко ограничивается развитием такого побочного эффекта, как гипотензия. Неблагоприятное клиническое значение избыточного снижения АД у больных стенокардией при применении антиангинальных препаратов заключается в том, что эпизоды гипотензии могут являться индуктором ишемии миокарда (Owens P, et al., 1999). В настоящее время принципы сочетанного применения АК и нитратов, обладающих выраженными вазодилатирующими свойствами, у больных со стенозирующим коронарным атеросклерозом разработаны недостаточно.

Цель исследования – изучение эффективности и переносимости комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами с помощью одновременного применения объективных методов оценки антиишемического и антигипертензивного эффектов у больных с сочетанием стабильной стенокардии и АГ

Задачи исследования:

1.  Оценить антиишемическую и антигипертензивную эффективность монотерапии дилтиаземом у больных стенокардией II-III ФК и АГ I-II ст.

2.  Исследовать сравнительную антиишемическую эффективность пролонгированных нитратов (буккальной формы НГ и изоcорбида-5-мононитрата) у больных стенокардией II-III ФК и АГ I-II ст., получающих базовую терапию дилтиаземом

3.  Изучить влияние комбинированного приема дилтиазема и нитратов на суточный профиль АД у больных с сочетанием стенокардии и АГ

4.  Определить вероятность развития гипотензии у больных стенокардией с повышенным АД, получающих дилтиазем в комбинации с пролонгированными нитратами

Научная новизна. Впервые была проведена комплексная оценка антиишемической и антигипертензивной эффективности пролонгированной формы дилтиазема как при монотерапии, так и в комбинации с различными формами нитратов, с использованием современных объективных методов оценки эффектов лечения: ТФН, ХМ ЭКГ и СМАД.

Впервые показано, что выраженность антиишемического эффекта дилтиазема как при монотерапии, так и в комбинации его с нитратами зависит от тяжести стенокардии у больных ИБС. У больных стенокардией III ФК на фоне регулярного приема дилтиазема в течение 1 мес. была отмечена кумуляция антиишемического эффекта препарата, а при добавлении нитратов в этой группе больных наблюдался аддитивный эффект комбинированной терапии, в отличие от больных стенокардией II ФК, у которых эти эффекты отсутствовали.

Впервые было показано, что при комбинированной терапии дилтиаземом как с буккальной формой НГ, так и с изосорбида-5-мононитратом пролонгированного действия, не было отмечено различий в равномерности ГЭ, однако в ночной период АД снижалось более отчетливо при приеме изосорбида-5-мононитрата. В зависимости от применения того или иного нитрата существенно менялся суточный профиль АД.

Практическая значимость. Комбинированное применение дилтиазема и нитратов позволяет повысить антиишемическую и антигипертензивную эффективность лечения у больных стабильной стенокардией с повышенным уровнем АД. При наличии АГ ночью у больных с сохраняющимися приступами стенокардии на фоне приема дилтиазема, необходимо назначать изосорбида-5-мононитрат пролонгированного действия, который, в отличие от буккального НГ, вызывает дополнительное снижение не только дневных, но и ночных показателей АД. У больных без АГ ночью с относительно редкими приступами стенокардии, связанными в основном с ФН, наиболее предпочтительным является назначение буккального НГ, при применении которого отмечается быстрое наступление антиишемического эффекта, что позволяет использовать его в режиме «по требованию». Сочетанное применение дилтиазема и нитратов особенно целесообразно при стенокардии III ФК, т. к. именно в этом случае наблюдается аддитивный антиишемический эффект препаратов при регулярном приеме.