Эффективность и переносимость сочетанного применения дилтиазема и нитратов с различными фармакодинамическими свойствами у больных стабильной стенокардией (стр. 5 )

 

Примечание: ДЛ – дилтиазем; бНГ – буккальный нитроглицерин; И-5М – изосорбида-5-мононитрат

Рис.6 Влияние комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами на СНС и

ВУП АД

С другой стороны, за счет выраженного ночного снижения АД при приеме изосорбида-5-мононитрата ВУП АД у этих больных была выше, по САД – достоверно выше (р=0,02), по сравнению показателями на фоне приема буккального НГ (рисунок 5). При этом увеличения доли утренней ишемии в группе изосорбида-5-мононитрата не отмечалось.

Исходно за время СМАД у всех больных было зарегистрировано 43 (0,9% от общего числа измерений САД и ДАД) измерения САД и ДАД, соответствующих критериям гипотонии, от 0 до 9 измерений у одного больного за сутки. На фоне монотерапии дилтиаземом при СМАД общее количество измерений АД, соответствующих критериям гипотонии, возросло до 127 (2,8%), от 0 до 18 у одного больного. При приеме дилтиазема и нитратов общее количество отдельных измерений АД, соответствующих критериям гипотонии, составило 278 (6,2%): при приеме буккального НГ – 82 (3,7%): от 0 до 14 у одного больного; при применении изосорбида-5-мононитрата – 196 (8,7%): от 0 до 30 измерений у больного. Таким образом, у подавляющего большинства больных количество измерений АД, соответствующих критериям гипотонии, не превышало 5-10% от всех измерений САД и ДАД. Только у одного пациента на фоне приема дилтиазема и изосорбида-5-мононитрата усредненные дневные цифры АД и ~1/3 от всех измерений САД и ДАД за сут. соответствовали критериям гипотонии, а также отмечались клинические признаки гипотонии.

Индексы сглаживания, характеризующие равномерность ГЭ комбинированной терапии, на фоне приема дилтиазема и буккального НГ составили 0,91±0,19 (САД) и 0,83±0,15 (ДАД); при приеме дилтиазема и изосорбида-5-мононитрата: 1,00±0,17 (САД) и 1,00±0,20 (ДАД), соответственно, достоверные различия между группами отсутствовали. Полученные высокие значения ИС, близкие к единице, характеризуют высокую равномерность эффекта комбинированной терапии с использованием обоих нитратов.

Оценка соотношения антиишемического и антигипертензивного эффектов лечения

При сопоставлении результатов ХМ ЭКГ и СМАД было выявлено, что основное количество эпизодов ишемии миокарда сопровождалось повышенным или нормальным АД. На фоне пониженного АД значимой динамики сегмента ST зарегистрировано не было, что может быть связано с тем, что у больных АГ пониженные цифры АД регистрировали нечасто.

Переносимость лечения

Переносимость дилтиазема и его комбинации с нитратами в назначаемых дозах была хорошей, отмены терапии из-за побочных явлений не требовалось. В ряде случаев при применении нитратов больные жаловались слабость и умеренно выраженную головную боль, причем только в половине случаев эти симптомы были связаны с низкими цифрами АД, у одного пациента жалобы сопровождались регистрацией гипотонии по данным СМАД.

Результаты выполненного исследования свидетельствуют о том, что дилтиазем пролонгированного действия в дозе 180-360 мг/сут у больных со стенокардией II–III ФК оказывает выраженный длительный антиишемический эффект, причем у тяжелых больных наблюдается кумуляция антиишемического эффекта препарата. Данных за развитие феномена привыкания к действию дилтиазема не обнаружено. При добавлении нитратов к монотерапии дилтиаземом отмечается достоверное усиление антиишемического эффекта как при приеме буккального НГ, так и при приеме изосорбида-5-мононитрата, однако по данным индивидуального анализа антиишемический эффект буккального НГ оказался более выраженным, что можно объяснить особенностями применения этого препарата «по требованию», непосредственно перед предполагаемой нагрузкой. У больных стенокардией III ФК наблюдается аддитивный эффект комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами.

Анализ групп больных стенокардией II и III ФК показал, что исходно ЧСС в обеих группах была одинаковой, отрицательный хронотропный эффект дилтиазема на фоне его регулярного приема в течение 1 мес. также был сопоставим в обеих группах больных. Значения АД у больных стенокардией II и III ФК не различались, как исходно, так и на фоне лечения. Достоверно большая продолжительность ИБС у больных стенокардией III ФК в проведенном исследовании, по-видимому, связана с более выраженным атеросклеротическим поражением коронарного русла у этих больных. У больных стенокардией III ФК отмечалась достоверно меньшая толерантность к ФН по данным нагрузочных проб на тредмиле.

Известно, что при комбинации с АК гемодинамический эффект нитратов становится более длительным и равномерным, т. к. под влиянием АК уменьшаются вызванные нитратами явления рефлекторной адренэргической стимуляции, приводящей к вазоконстрикторным реакциям. Однако такая зависимость не объясняет различия антиишемического эффекта комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами у больных различной степени тяжести стенокардии. В настоящее время считается, что органические нитраты не оказывают прямого влияния на метаболизм миокарда, их антиишемический эффект носит лишь опосредованный характер за счет разгрузки сердца и расширения коронарных артерий. Отсутствие проявлений кумулятивного эффекта дилтиазема и аддитивного эффекта комбинированной терапии у больных стенокардией II ФК, по-видимому, связано с развитием синдрома обкрадывания на фоне приема двух вазодилататоров при наличии менее распространенного коронарного атеросклероза у этих больных, и это требует дополнительного изучения.

Дилтиазем у больных стабильной стенокардией с сопутствующей АГ I-II ст. оказал достоверный антигипертензивный эффект. На фоне комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами более выраженный ГЭ наблюдался при приеме изосорбида-5-мононитрата, в основном за счет более эффективного снижения АД ночью. При более высоких значениях ВУП АД на фоне приема дилтиазема и изосорбида-5-мононитрата увеличения доли утренней ишемии не регистрировалось – частота эпизодов ишемии миокарда в предутренние и утренние часы была одинаковой при обеих схемах комбинированной терапии. Были отмечены более высокие показатели СНС АД при приеме изосорбида-5-мононитрата по сравнению с аналогичными показателями на фоне приема дилтиазема с буккальным НГ. Применение комбинации дилтиазема с нитратами не привело к развитию статистически значимой гипотензии, артериальная гипотония в сочетании с субъективными жалобами была выявлена лишь у одного больного.

Одним из преимуществ метода СМАД является возможность определения равномерности эффекта препаратов. Для оценки равномерности ГЭ лечения в настоящее время используют ИС. Этот показатель характеризуется высокой надежностью и клинической значимостью, позволяет учесть полный 24-часовой профиль АД и сравнить эффективность препаратов с разной кратностью приема, назначаемых в различное время суток. Полученные в исследовании значения ИС, близкие к единице, характеризуют хорошую равномерность эффекта комбинированной терапии с использованием дилтиазема и обоих нитратов.

ВЫВОДЫ

1.  Дилтиазем оказывает выраженный антиишемический и антигипертензивный эффекты у больных стенокардией II-III функционального класса с наличием артериальной гипертонии I-II степени. По данным тестов с физической нагрузкой продолжительность пороговой нагрузки после однократного приема 90-180 мг дилтиазема достоверно увеличивалась с 325±16 c до 480±23 с через 5 часов и 464±23 с через 12 часов. По результатам индивидуального анализа дилтиазем в указанных дозах обладал достаточным антиишемическим эффектом у 93% больных, в т. ч. через 5 часов у 77 %, а через 12 часов у 67% больных.

2.  На фоне монотерапии дилтиаземом в дозе 180-360 мг/сут в течение 1 месяца наблюдался выраженный антиишемический эффект препарата. Продолжительность пороговой нагрузки была достоверно выше исходного уровня и составляла 495±19 с (р<0,001). При этом общее количество эпизодов ишемии миокарда, в т. ч. болевых и безболевых, уменьшалось более, чем в 2 раза по данным суточного мониторирования ЭКГ.

3.  Регулярный прием дилтиазема в сочетании с буккальной формой нитроглицерина 2-6 мг/сут или изосорбида-5-мононитратом 50 мг/сут сопровождался достоверным увеличением продолжительности пороговой нагрузки по сравнению с периодом монотерапии дилтиаземом, что свидетельствовало об усилении антиишемического эффекта лечения. Достигнутый уровень переносимости физической нагрузки при приеме обоих нитратов не различался.

4.  По данным суточного мониторирования ЭКГ при приеме как буккальной формы нитроглицерина, так и изосорбида-5-мононитрата наблюдалось достоверное уменьшение общего количества эпизодов ишемии миокарда, в том числе болевых и безболевых эпизодов. Через 1 месяц комбинированного применения дилтиазема и буккального нитроглицерина у 60% больных не было выявлено ни одного эпизода ишемии миокарда на фоне повседневной активности, тогда как при приеме изосорбида-5-мононитрата эпизоды ишемии сохранялись у всех больных, что связано с возможностью приема буккального нитроглицерина непосредственно перед предполагаемой нагрузкой.

5.  Обнаружена зависимость между тяжестью стенокардии и эффективностью препаратов. У больных стенокардией III функционального класса на фоне монотерапии дилтиаземом в первоначально подобранной дозе антиишемический эффект лечения достоверно увеличивался, что могло быть вызвано его кумуляцией. Дополнительное назначение нитратов у таких больных сопровождалось аддитивным эффектом. У больных стенокардией II функционального класса кумуляция эффекта дилтиазема и аддитивный эффект комбинированной терапии не проявлялись, что могло быть связано с развитием синдрома обкрадывания на фоне приема двух вазодилататоров при наличии менее распространенного коронарного атеросклероза, что требует дополнительного изучения.

6.  Присоединение нитратов к монотерапии дилтиаземом обеспечивало дополнительный гипотензивный эффект, который при приеме изосорбида-5-мононитрата регистрировался как в дневные, так и в ночные часы, а при применении буккальной формы нитроглицерина – только в дневные часы. Высокая равномерность гипотензивного эффекта наблюдалась при комбинации дилтиазема с обеими формами нитратов, однако, на фоне приема изосорбид-5-мононитрата отмечены большие значения степени ночного снижения и величины утреннего подъема артериального давления. Риск развития клинически выраженной гипотонии на фоне приема дилтиазема с нитратами был минимальным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  При выборе медикаментозной терапии больным ИБС с приступами стенокардии и сопутствующей АГ I-II ст. целесообразно рассмотреть возможность первоочередного назначения дилтиазема пролонгированного действия, обладающего у этих больных высокой антиишемической, достаточной антигипертензивной эффективностью и хорошей переносимостью при регулярном приеме.

2.  При недостаточной антиишемической эффективности монотерапии дилтиаземом у больных стенокардией с наличием АГ могут быть дополнительно назначены пролонгированные нитраты (буккальная форма НГ или изосорбида-5-мононитрат). Сочетанное применение дилтиазема и нитратов особенно показано при стенокардии III ФК, т. к. именно в этом случае наблюдается аддитивный антиишемический эффект комбинированной терапии.

3.  До начала комбинированной терапии дилтиаземом и нитратами больным с сочетанием ИБС и АГ показано проведение СМАД. При выявлении ночной АГ рекомендуется назначение изосорбида-5-мононитрата, прием которого, в отличие от буккального НГ, сопровождается дополнительным снижением не только дневных, но и ночных показателей АД.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , , Бочкарева дилтиазема на переносимость физических нагрузок у больных ИБС Материалы Первого Приволжского кардиологического форума. Пенза, 16-18 марта 2007. С.61.

2.  , , Бутина и переносимость пролонгированной формы дилтиазема при стабильной стенокардии. Профилактика заболеваний и укрепление здоровья 2008; 3: 31-36.

3.  , , Бутина дилтиазема на артериальное давление у больных стабильной стенокардией Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии». Москва, 4-5 марта 2008. С.64.

4.  , , Горбунов эффективность дилтиазема при стабильной стенокардии. Материалы XV Российского национального конгресса ”Человек и лекарство”. Москва, 14-18 апреля 2008. С.268.

5.  , , Бутина эффективность комбинированного применения дилтиазема и нитратов у больных стабильной стенокардией. Материалы 9-го Конгресса РОХМиНЭ, 2-м Конгрессе «Клиническая электрокардиология». Суздаль, 14-15 мая 2008. С.102.

6.  , , Бутина эффективность дилтиазема в комбинации с нитратами различной продолжительности действия у больных стенокардией. Материалы Российского национального конгресса кардиологов «Кардиология: реалии и перспективы». Москва, 6-8 октября 2009. С.286.