Факторы прогноза и лечебная тактика при остеосаркоме у детей и подростков (стр. 4 )

  Мы сравнили отдаленные результаты у пациентов всех трех подгрупп, у которых выполнены калечащие операции (рис.5) и выяснили, что наиболее низкие результаты БРВ (33,1%) получены у детей подгруппы IIIв. Отдаленные результаты в подгруппах  IIIа и IIIб были близки между собой, составляя 46,4% и 53,2% соответственно и существенно превосходили результаты у больных подгруппы IIIв (р=0,004).

Рис. 5 БРВ детей с остеосаркомой с калечащим оперативным пособием в зависимости от схемы химиотерапии.

  Интересным оказалось проанализировать эффективность двух режимов химиотерапии – COMBAP и  PECOSS в подгруппе IIIб, в которой все пациенты получали только калечащие операции. Выяснено, что 5-летняя ОВ и БРВ была выше у детей получивших 3-компонентную схему протокола PECOSS – 62,5% и 59,1% против 51,4% и 49,8%, соответственно, выживаемости у детей, леченных с использованием схемы COMBAP, различия оказались статистически не достоверны (р=0,47).

  5-летняя ОВ и БРВ у пациентов подгруппы IIIв были низкими и составили лишь 37,3% и 33,1%, но они значительно превосходили результаты у  больных I группы, получавших до калечащей операции лишь лучевую терапию, выживших в этой группе не было. Этот факт также говорит об эффективности системного лекарственного лечения у детей с остеосаркомой.

  Существенное влияние на отдаленные результаты оказывало возникновение рецидивов заболевания. Так, у детей в IIIа и IIIб подгруппах рецидивы заболевания отмечены у 30,5%  и  47,0%, соответственно.

  При оценке частоты местных рецидивов у пациентов с органосохраняющими и калечащими операциями мы выяснили, что местные рецидивы опухоли отмечены в  14,2 % случаев у больных IIIа подгруппы, у которых выполнены органосохраняющие и у 12,5% пациентов с калечащими операциями. В подгруппе IIIб выполнялись только калечащие операции, и частота местных рецидивов опухоли составила 16%, то есть была даже несколько выше, чем у детей с органосохраняющим лечением из подгруппы IIIа.

  Частота осложнений после органосохраняющих операций была сравнительно невысокой и составила 25% (табл.6)

Таблица 6.

Осложнения органосохраняющих операций (n=28)

Вид осложнений	Абс. число больных (%)
Воспалительные	3 (10,7%)
Механические (вывих эндопротеза «Феникс», нестабильность эндопротеза)	2 (5,5%)
Преходящие парезы нервов	2 (7,1%)
Всего:	7 (25%)

  При этом, наиболее серьезными были воспалительные процессы, отмеченные у 10,7% больных и «механические» осложнения со стороны эндопротезов, зарегистрированные у 5,5% пациентов.

  Функциональный эффект после органосохраняющих операций у большинства больных оценен как «отличный» и «хороший» с градацией по шкале MSTS от 70%  до 100%. Лишь у двух пациентов (8%) эффект оценен как «неудовлетворительный».

3.Факторы прогноза исхода заболевания при остеосаркоме у детей

  Одной из задач данного исследования было определение факторов прогноза, коррелирующих с результатами лечения остеосарком у детей. С помощью однофакторного анализа оценено влияние на прогноз 10 факторов: пола, возраста, наличия травмы, длительности анамнеза заболевания, локализации опухоли, ее объема и протяженности по длиннику кости, эффективности предоперационной ПХТ, оцененной морфологически, и плоидности опухолевых клеток.

  Мы не выявили статистически достоверной корреляции с прогнозом таких факторов, как пол пациента, возраст, наличие травмы в анамнезе и длительность анамнеза заболевания.

  Статистически значимыми были различия в выживаемости в зависимости от стадии заболевания. 5-летняя БРВ у детей IA-IIB стадией составила 48,5%, а с IIIB стадией лишь 10,9% (р=0,008).

  Отдаленные результаты лечения существенным образом зависели от локализации первичного опухолевого очага (рис.6).

Рис. 6 БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от локализации опухоли.

  Из диаграммы рис.6 видно, что 5-летняя БРВ детей с дистальной локализацией процесса была более чем в 2 раза выше, чем у пациентов с центральной и проксимальной локализацией опухоли – 58,7% и 21,7%, соответственно при  р=0,011.

  Коррелировали с отдаленными результатами и показатели, характеризующие размер первичного опухолевого очага (рис.7 и рис.8).

Рис.7  БРВ у больных с остеосаркомой, в зависимости от протяженности  опухоли по длиннику кости.

Рис.8  БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от объема  опухоли.

  Как видно из диаграммы рис.7, показатель 5-летней БРВ у детей с протяженностью опухоли менее 10 см составлял 51,5%, в то время, как у детей с опухолью, превышающей 10 см, он равнялся лишь 15,2% (р=0,0001).

  Отдаленные результаты лечения пациентов с объемом опухоли ≤ 300 см3 (рис.8)  составили 40,5%, а у больных с большим объемом – лишь 22,1%. Различия результатов были также статистически достоверны (р=0,0039).

  Оказывал статистически значимое влияние на отдаленные результаты лечения детей с остеосаркомой и гистологический патоморфоз опухоли в ответ на предоперационную химиотерапию (рис.8) 

Рис.9  БРВ детей, страдающих остеосаркомой, в зависимости от степени лечебного патоморфоза по Huvos, у.

  5-летняя БРВ у детей с «хорошим» ответом (III и  IVстепень регрессии опухоли по Huvos, у) была очень высокой и составила  90% , в то время как у пациентов  с I и II степенью ответа она равнялась  лишь 29,5% (р=0,004).

  Одним из наиболее важных разделов нашего исследования было изучение плоидности опухолевых клеток остеосаркомы. Проведенные денсито-морфометрические измерения ядер опухолевых клеток у больных с остеосаркомой  показали, что у 33 (82,5%) больных имелись анэуплоидные опухоли (А) с преобладанием опухолевых клеток с плоидностью 5С и более, в некоторых случаях до 30С и более (рис. 10). И лишь у 7 (17,5%) имелись диплоидные опухоли (Д), с преобладанием клеток с плоидностью 2-4С.

Рис.10 «Растянутый» вид гистограммы распределения содержания ДНК. Количество анэуплоидных ядер составляет 93%.

  5-летняя выживаемость детей с диплоидным типом опухоли составила 100%, а у пациентов с анеуплоидным типом лишь 43,8%. Различия результатов оказались статистически достоверны (р=0,0024).

  При изучении плоидности опухолевых клеток выяснено, что часть больных с анеуплоидным типом опухоли также имели длительные сроки безрецидивного течения, превышающие 5 и даже 10 лет. Но, к сожалению, нам не удалось выявить отличительные особенности гистограмм при анеуплоидном типе, которые бы достоверно коррелировали с прогнозом.

  Таким образом, проведенный однофакторный анализ показал, что у детей и подростков с остеосаркомой достоверно коррелировали с прогнозом 6 факторов (табл.7).

Неблагоприятное влияние на отдаленные результаты оказывали: IIIВ стадия заболевания, центральная и проксимальная локализация опухоли, протяженность опухоли по длиннику кости более 10 см, объём опухоли свыше 300 см3, I и II степени лечебного патоморфоза по  Huvos, у и анеуплоидный тип опухоли.

  Из табл.7 видно, как при многофакторном анализе признаки распределились по убывающей степени значимости корреляции с прогнозом. Наиболее значимыми были стадия заболевания, плоидность опухолевых клеток, размер опухоли и лечебный патоморфоз, но статистически достоверное значение имела лишь стадия заболевания.

Таблица 7.

  Результаты одно - и многофакторного анализа признаков, влияющих на выживаемость детей и подростков с остеосаркомой.

Прогностический признак	Однофакторный анализ (р)	Многофакторный анализ
Коэф./стандарт. ошибка	р
Стадия  I-IIB   IIIB	0,008	4,013	0,045
Плоидность  A   Д	0,024	3,752	0,077
Протяженность по длиннику  ≤ 10см   > 10см	0,0001	1,854	0,173
Лечебный  III-IV степень патоморфоз  I-II степень	0,004	1,214	0,271
Объем опухоли  ≤300см3  >300см3	0,049	0,864	0,353
Локализ.  опухоли  центральная+ проксимальная дистальная	0,011	0,534	0,465

Выводы

  1. Установлено, что трудности ранней диагностики остеосарком связаны с низкой частотой этих опухолей у детей и подростков, отсутствием специфических симптомов заболевания и поздним выполнением рентгенологического обследования.

  2. Остеосаркомы у детей и подростков наиболее часто следует дифференцировать с воспалительными и посттравматическими изменениями в костях и мягких тканях.

  3. Показано, что результаты комбинированного лечения детей с остеосаркомой коррелировали с используемыми схемами химиотерапии. Наиболее высокие результаты имели больные, получавшие терапию сочетанием цисплатина с доксорубицином и цисплатина, доксорубицина и ифосфамида. 5-летняя безрецидивная выживаемость у них составила 71,1% и 53,2%, соответственно (р=0,004).