Комбинированное лечение метастатического почечно-клеточного рака 14.01.23 - урология 14.01.12 - онкология (стр. 4 )

В нашем исследовании подтверждается факт лучшей выживаемости больных с ПКР, имеющих только легочные метастазы, по сравнению с наличием метастазов в других органах. Так, трехлетняя выживаемость  в группе больных с локализацией метастазов в легких оказалась 49% (медиана – 22 месяца), а в случаях локализации метастазов в других органах – 26% (медиана – 16 месяцев), р=0,005. Трехлетняя БПВ в группе больных с локализацией метастазов в легких составила 36% (медиана – 19 месяцев), при локализации метастазов в других органах – 13% (медиана – 8 месяцев), р=0,01. Также показана достоверная зависимость выживаемости (ОВ и БПВ) от количества пораженных метастазами органов: трехлетняя выживаемость в группе с наличием метастазов в одном органе – 36% (медиана – 21 месяц),  в 2–х и более органах – 24% (медиана –  11 месяцев), р=0,005; трехлетняя БПВ в группе с наличием метастазов в одном органе – 28% (медиана – 12 месяцев),  в 2–х и более органах – 12 % (медиана – 7 месяцев), р=0,01.

Нами доказана прогностическая значимость исходного уровня гемоглобина, ЛДГ и кальция в крови. У пациентов с нормальными значениями этих показателей отмечаются статистически достоверно высокие показатели выживаемости (таблица 4).

Таблица 4

Зависимость выживаемости больных от исходных лабораторных показателей

Лабораторные показатели	3–летняя выживаемость, медиана	р	3–летняя БПВ, медиана	р
Гемоглобин	норма	38%, 17 мес	0,03	26%, 13 мес	0,014
< 120 г/л	28%, 12 мес	24%, 11 мес
Уровень ЛДГ	норма	34%, 17 мес	0,023	28%, 13 мес	0,007
> 1,5раза МЕ/л	26%, 11 мес	21%, 9 мес
Скоррегированный уровень кальция	норма	28%, 13 мес	0,033	20%, 11 мес	0,016
> 10 мг/дл	24%, 11 мес	17%,  7 мес

Важным критерием, влияющим на прогноз лечения больных мПКР, является промежуток времени от постановки диагноза наличия метастазов до начала лекарственной терапии: до 1 года и свыше 1 года. Трехлетняя выживаемость больных, у которых лечение мПКР было начато в течение 1 года, составила 42 % (медиана – 21 месяц),  более  года – 28 % (медиана – 13 месяцев), р=0,001, трехлетняя БПВ в группе до года – 28% (медиана – 13 месяцев), более года – 13 % (медиана – 7 месяцев), р=0,001.

Выявить достоверное влияние статуса пациента по шкале Карновски (>80 vs <80) на выживаемость не удалось. Это связано с тем, что более чем у 95% больных соматический статус был выше 80.

Рисунок 4. Зависимость общей выживаемости от группы риска по МSКСС: благоприятный – красный, промежуточный – синий, неблагоприятный – зеленый.

Рисунок 5. Зависимость беспрогрессивной выживаемости от группы риска по МSКСС: благоприятный – красный, промежуточный – синий, неблагоприятный – зеленый.

Нами установлено наличие статистически достоверной зависимости выживаемости больных от группы риска (рисунок 4,5). Трехлетняя общая выживаемость в группе благоприятного прогноза составила 40% (медиана – 21 месяц), в группе умеренного прогноза – 28 % (медиана – 17 месяцев), в группе плохого прогноза – 16 % (медиана – 9 месяцев), р=0,001. Трехлетняя БПВ в группе благоприятного прогноза составила 25%, медиана 14 месяцев, в группе умеренного прогноза – 19 % (медиана – 9 месяцев), в группе плохого прогноза – 12 % (медиана – 6 месяцев), р=0,002.

Таким образом, наиболее значимыми прогностическими факторами, влияющими на выживаемость больных мПКР являются: Т стадия (T3a vs T3b–c; р=0,002), и N статус (N0 vs N1–2; р=0,003), локализация метастазов (легкие vs другие органы; р=0,005) и их количество (1 vs 2 и более, р=0,005), а также  группа риска по МSКСС (благоприятный > промежуточный > неблагоприятный прогноз, р=0,001).

Сравнительный анализ эффективности различных препаратов, применяемых в качестве 1 линии терапии мПКР.

В группе 54 наших пациентов, получавших лечение  рофероном, трехлетняя выживаемость составила 33%, медиана общей выживаемости – 14 месяца (95% ДИ 11,0 – 18,0).  Медиана продолжительности жизни без прогрессирования заболевания в данной группе больных соответствовала 10 месяцев, трехлетняя БПВ – 21%.

Применение таргетных препаратов приводило к статистически достоверному увеличению продолжительности общей выживаемости по сравнению с иммунотерапией (р=0,003, Rбис=0,23). Трехлетняя выживаемость составила 47%, (медиана 21 месяца). Продолжительность жизни без прогрессирования при применении таргетных препаратов также оказалась выше, чем при иммунотерапии (р=0,001,  Rбис=0,35). Трехлетняя БПВ составила 35%, медиана ВБП 14 месяцев (рисунок 6,7).

Рисунок 6. Зависимость общей выживаемости больных мПКР от вида лекарственной терапии: таргетное лечение – красная линия, иммунотерапия – синяя линия.

Рисунок 7. Зависимость беспрогрессивной выживаемости больных мПКР от вида лекарственной терапии: таргетное лечение – красная линия, иммунотерапия – синяя линия.

Наряду с показателями выживаемости пациентов в обеих терапевтических группах оценивалась частота достижения лечебных эффектов со стороны опухолевого процесса. Проведенные исследования показали, что при таргетной терапии частота объективных эф­фектов была статистически достоверно выше, чем при терапии ИФН–а (таблица 5). Значимые различия были зарегистрированы по количеству полных и частичных ремиссий, достигнутых в группе пациентов, получавших таргетные препараты в 13,7% случаев (7 человек) против 0% в группе, принимавших ИФН–а.

Таблица 5

Результаты лечения больных, получавших  таргетную и иммунотерапию

Уровень ответа (согласно критериям RECIST, версия 1.0)
Объективный ответ	Вид лечения
Роферон (n=54)	Таргетная терапия  (n=51)
Полный ответ	0	1 (1,9%)*
Частичный ответ	0	6 (11,8%)*
Стабилизация 6 и более месяцев до 6 месяцев	15(27,7%) 13 (24) 2  (3,7%)	16(31,3%) 13 (25,4%) 3  (5,8%)
Объективный ответ	30 (55,6%)	39 (76%)*
Прогрессирование	24 (44,4%)	12 (23,5%)*

*– различия между группами статистически достоверны (р=0,05)

Частота стабилизации заболевания и ее длительность в обеих группах оказались сопоставимы. Количество случаев прогрессирования заболевания на фоне проводимого лечения оказалось статистически достоверно меньше у больных, получавших таргетные препараты.

Достоверно судить об эффективности отдельных таргетных препаратов в терапии мПКР по нашему материалу оказалось затруднительным. Это связано с не большим числом больных, получавших каждый из препаратов и  разнородностью выборки (отсутствием рандомизации).

Таким образом, использование таргетной терапии в качестве первой линии терапии обеспечивает более высокие показатели общей и безрецидивной выживаемости, а также частоты противоопухолевого ответа по сравнению с терапией интерфероном альфа. В свою очередь увеличение показателей выживаемости больных указывает на улучшение прогноза при почечно–клеточном раке в эпоху таргетной терапии. Однако независимо от вида проводимого лечения биология опухолевого процесса остается важным фактором, определяющим выживаемость больных.

Побочные эффекты лекарственного лечения мПКР

При применении ИФН–а токсичность лечения любой степени выраженности проявлялась преимущественно в виде утомляемости, гриппоподобного синдрома, депрессии и астении. Побочные эффекты III сте–пени (NCICTC, версия 3.0) были представлены чаще всего астенией (27,7%), и одышкой (7,4%). Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей III сте­пени были  анемия (22,2%) и лимфопения (25,9%), реже встречались нейтропения (9,2%), гипергликемия (1,8%), гиперлипидемия (1,8%), повышение уровня креатинина в сыворотке (1,8%). Частота появления побочных эффектов напрямую зависела от вводимой дозы препарата и достоверно возрастала у больных, принимавших ИФН–а в дозе 9 млн. МЕ. Так, частота утомляемости в группе, получавшей интерферон по 9 млн. МЕ составила 29,6% (16 человек), а  в группе, получавшей интерферон по 6 млн. МЕ – 20,4% (11 человек).

В группе, получавшей бевацизумаб в сочетании с интерфероном, достоверно в 2,1 раза увеличивалась по сравнению с группой, получавшей ИФН–а, число случаев артериальной гипертензии и в 3 раза число случаев протеинурии. Выраженность прочих побочных эффектов достоверно не отличалась и значимо снижалась в случаях уменьшения дозы или отмены ИФН–а.

  У пациентов, принимавших сунитиниб, в большинстве случа­ев отмечалась слабость (50,0%), диарея (50,0%), тошнота (50,0%), мукозиты (37,5%) (NCICTC, версия 3.0). Наиболее частыми побочными эффектами III степени были слабость (12,5%), ладонно–подошвенный синдром (12,5 %) и стоматит (12,5 %). Ни одно из этих нежелательных явлений не достигло IV степени вы­раженности. Не зафиксировано случаев лихорадки или сепси­са. Снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) имело место у 2 больных, но не достигало III степени тяжести, ни у одного из них не возникло застойной сердечной недостаточности. По мнению некоторых исследователей, подобные нежелательные явления не свидетельствуют о кумулятивном эффекте, связанном с длительным применением препарата. Наиболее частыми отклонениями лабораторных показателей III – IV сте­пени были повышение активности липазы (12,5%), лимфо­пения (12,5 %), нейтропения (12,5%).