Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов (стр. 3 )

Взаимодействие с ароматическими аминами

При кипячении в течение трех часов 5-арил-4-ацетил-3-гидрокси-1-(2,2-ди-метоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с анилином, n-хлоранилином, n-толуидином, взятых в соотношении 1:2, в смеси растворителей 1,4-диоксан – уксусная кислота (2:1) в качестве единственного продукта нами были получены 5-арил-4-(1-ариламиноэтилиден)-  1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XI а-д) с выходом 52-79%. В случае  5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов при проведении реакции в аналогичных условиях атака нуклеофила направлена на атом углерода карбонильной группы в положении 3 гетероцикла, что приводит к образованию 5-арил-  3-ариламино-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов (XII а-ю) с выходом 38-82%.

R1 = CH3 (XI а-д), C6H5 (XII а-д, л-о, х, ц), 4-CH3OC6H4 (XII е-к, п-ф, ч-ю)

R2 = H (XI а, д, XII а, л,с, ш), 3-ОН (XII б), 4-OCH3 (XI б, г, XII в, и,ф, ю), 3-Br (XII д),  4-Cl (XII г, ж,м, т,х, ы), 4-ОН (XII з, н,у, э), 4-OC2H5 (XII е, о,р, ц,ч), 2-Cl (XII п), 2,4-Cl (XII к),  4-NO2 (XI в, XII щ)

R3 = H (XI а, б, XII а-к), 4-Cl (XI в, г, XII л-ф), 4-CH3 (XI д, XII х-ю)

Полученные соединения XI а-д и XII а-ю представляют собой бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, ацетоне, ДМСО, ДМФА, нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах соединений XI а-д, XII а-ю присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями аминогруппы в области  3200-3400 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1688-1704 см-1. В спектрах соединений XII а-ю наблюдается полоса поглощения кетонной карбонильной группы боковой цепи в области 1644-1656 см-1, а в спектрах соедиений XI а-д кетонной карбонильной группы в положении  3 гетероцикла в области 1632-1656 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н соединений XI а-д, XII а-ю присутствуют сигналы, характерные для исходных соединений, а также присутствует синглет протона аминогруппы в области 12,36-12,63 м. д. (соединения XI а-д) или в области 8,42-8,93 м. д. (соединения XII а-ю).

Все синтезированные соединения XI а-д, XII а-ю не дают характерного окрашивания со спиртовым раствором хлорида железа (III). Данные ИК - и ЯМР 1Н-спектроскопии, свидетельствует о существовании их в кристаллическом состоянии и в растворе преимущественно в енаминной форме.

Взаимодействие с гидроксиламином

При кипячении в течение 2 ч 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-  3-пирролин-2-онов (II а, б,м, т) в среде этанола с добавлением двукратного избытка гидроксиламина гидрохлорида и калия гидроксида были выделены 5-арил-4-ароил-  3-гидроксиимино-1-(2,2-диметоксиэтил)пирролидин-2-оны (ХIII а-г) с выходом 70-80%.

R1 = H (а, г), 4-OCH3 (б, в); R2 = H (а, б), Cl (в), NO2 (г)

Полученные соединения ХIII а-г представляют собой бесцветные кристаллические вещества, нерастворимые в воде, растворимые в ДМСО, ДМФА, при нагревании в – этиловом и изопропиловом спиртах.

В ИК-спектрах соединений ХIII а-г наблюдаются интенсивные полосы поглощения OH группы в области 3216-3280 см-1, лактамной карбонильной группы в области  1696-1704 см-1 и кетонной карбонильной группы боковой цепи при 1608 см-1.

В спектрах ЯМР 1Н синтезированных соединений ХIII а-г, в отличие от спектров исходных соединений, присутствуют дублет метинового протона в положении 4 гетероцикла в области 3,92-4,77 м. д. (J 2,8-3,0 Гц), синглет протона гидроксильной группы, связанной с азотом, в области 8,20-8,40 м. д., дублет метинового протона в положении 5 гетероцикла в области 4,48-5,52 м. д. (J 2,7-2,8 Гц).

Существование соединений XIII а-г в оксимной форме, по-видимому, объясняется наличием внутримолекулярной водородной связи, возникающей между протоном гидроксильной группы оксимного остатка и лактамным атомом кислорода.

Взаимодействие с гидразин-гидратом

Установлено, что в зависимости от температурного режима реакции 3-пирролин-  2-онов с гидразин-гидратом образуются гидразоны или гетероциклическая система пирроло[3,4-с]пиразола. Так, взаимодействие 4-ароилзамещенных 1-(2,2-диметоксиэтил)-  3-пирролин-2-онов (II ж, м) с гидразин-гидратом в соотношении 1:2 в этаноле с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре приводит к образованию 3-гидразонов 5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)пирролидин-2-онов  (XIV а, б) с выходом 51-59%. При кипячении реакционной смеси в течение 1 ч в той же системе растворителей образуются 4-арил-3-арил(метил)-5-(2,2-диметоксиэтил)-4,6-дигидро-пирроло[3,4-с]пиразол-6-оны (XV а-г) с выходом 62-84%.

R1 = CH3 (XV г), C6H5 (XIVб, XVб), 4-H3COC6H4 (XIVа, XVа, в)

R2 = Н (XIVа, XVб), Cl (XIV б, XV в), OH (XV г), CH3O (XV а)

Полученные соединения XIV а, б и XV а-г представляют собой бесцветные кристаллические вещества, растворимые в обычных органических растворителях (спиртах, ацетоне, ДМСО, ДМФА и др.) и нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах соединений XIV а, б, XV а-г присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями первичной (XIV а, б) или вторичной аминогруппы (XV а-г) в области 3192-3336 см-1, лактамной карбонильной группы в области  1680-1700 см-1. В ИК-спектрах соединений XIV а, б также присутствует интенсивная полоса поглощения кетонной карбонильной группы боковой цепи в области 1666-1672 см-1.

ЯМР 1Н спектры соединений XIV а, б, в отличие от спектров исходных соединений, содержат дублеты метиновых протонов в положении 5 гетероцикла в области 4,37-4,41 м. д. (J 4,8 Гц) и в положении 4 гетероцикла в области 3,63-3,64 м. д. (J 4,8 Гц). В спектрах соединений XV а-г присутствует синглет протона NH группы в области 12,90-13,72 м. д.

Данные спектров свидетельствуют о том, что соединения XV а-г существуют в форме бициклических соединений, а соединения XIV а, б ─ в гидразонной форме. Отсутствие вишневого окрашивания с хлоридом железа (III) также подтверждает структуру полученных соединений

Взаимодействие с гидразидом салициловой кислоты

При кипячении гидразида салициловой кислоты с 4-ароил - и 4-ацетилзамещенными  3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онами в течение 3 ч в соотношении 1:2 в среде этанола с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты были получены соответствующие 5-(4-гидроксифенил)-3-(2-гидроксифенилкарбонилгидразин)-  1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)пирроли-дин-2-он (XVI) и 5-арил-4-(2-гидрокси-фенилкарбонилгидразиноэтилиден)-1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы (XVII а, б) с выходом 56-67%.

R1 = 4-OCH3C6H4 (XVI), CH3 (XVII а, б); R2 = OН (XVI), H (XVII а), OCH3 (XVII б)

Полученные соединения представляют собой бледно-желтые кристаллические вещества, растворимые в органических растворителях, нерастворимые в воде.

В ИК-спектрах соединений XVI, XVII а, б присутствуют интенсивные полосы поглощения, обусловленные валентными колебаниями NH и OH групп в области  3265-3320 см-1, лактамной карбонильной группы в области 1688-1692 см-1. В ИК-спектре соединения XVI присутствует интенсивная полоса поглощения кетонной карбонильной группой боковой цепи при 1656 см-1.

В ЯМР 1Н спектре соединени XVI в отличие от спектра исходного соединения, присутствует дублеты метиновых протонов в положении 5 гетероцикла при 4,68 м. д.  (J 3,6 Гц) и в положении 4 гетероцикла при 4,46 м. д. (J 3,6 Гц).

Данные спектров свидетельствуют, что соединение XVI существует в гидразонной форме, что объясняется, по-видимому, ее стабилизацией за счет возникновения внутримолекулярной водородной связи между атомом водорода в-атома азота и лактамным кислородом. Соединения XVII а, б существуют исключительно в енаминной форме, которая, так же, по-видимому, стабилизирована внутримолекулярной водородной связью.

Взаимодействие с этилендиамином

Взаимодействие 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-фенил-3-пирролин-  2-она с этилендиамином в соотношении 1:2 протекает при кипячении в течение 2 часов в среде этанола с добавлением каталитических количеств ледяной уксусной кислоты с образованием 7-(2,2-диметоксиэтил)-5,6-дифенил-6H-пирроло[3,4-f]-1,4-диазепин-8-она (XVIII) с выходом 42%.

Соединение XVIII представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, растворимое при нагревании в этиловом и изопропиловом спиртах, нерастворимое в воде.

В ИК-спектре соединения XVIII наблюдаются валентные колебания лактамной карбонильной группы при 1668 см-1, NH группы при 3304 см-1.

В ЯМР 1Н спектре соединения XVIII, в отличие от спектра исходного соединения IIа, присутствуют сигналы остатка эдилендиамина: два мультиплета четырех протонов метиленовых групп NCH2CH2NH при 3,88 м. д. и NCH2CH2NH при 6,49 м. д. Отсутствие сигнала протона NH группы обусловлено, по-видимому, его сильным уширением, вследствие интенсивного обмена.

Биологическая активность синтезированных соединений

Фармакологическому скринингу на наличие противомикробной активности подвергнуто 17 соединений, анальгетической – 41, жаропонижающей – 30.

Испытания на противомикробную активность осуществлялись на кафедре микробиологии ПГФА к. ф.н. под руководством заведующего кафедрой профессора, д. ф.н. Одеговой анальгетической и жаропонижающей активностей, острой токсичности проводилось на кафедре физиологии и патологии ПГФА под руководством профессора, д. м.н.

Противомикробная активность определялась методом двукратных серийных разведений исследуемого вещества в жидкой питательной среде по отношению к кишечной палочке (E. coli) и золотистому стафилококку (St. aureus). Величина МПК исследованных соединений по отношению к тест-микробам составляет 250 – 1000 мкг/мл, отсюда следует, что 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны обладают слабой противомикробной активностью.