Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов (стр. 5 )

Реакция замещенных эфиров пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина приводит к образованию ранее неописанных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-  2-онов. Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот с изатином и N, N,N',N'-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил-  4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидрокси-спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы. При замене N, N,N',N'-тетраметилгуанидина на  2,2-диметоксиэтиламин образуются 3'-ароил-1'-(2,2-диметоксиэтил)-4'-гидроксиспиро[индол-  3,2'-пиррол]-2,5'(1'H)-дионы. Изучены реакции 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирро-лин-2-онов с аминами, гидроксиламином, гидразидом салициловой кислоты. При использовании в качестве исходных соединений 5-арил-4-ароил-3-гидрокси-  1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов образуются, соответственно, 3-ариламино-,  3-гидроксиимино - и 3-(1-гидроксифенилкарбонилгидразин)-5-арил-4-ароил-1-(2,2-димето-ксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-оны. В случае 4-ацетилзамещенных 3-гидрокси-3-пирролин - 2-онов при проведении реакции с ароматическими аминами и гидразидом салициловой кислоты были получены 4-(1-ариламиноэтилиден)- и 4-(1-гидроксифенилкарбонил-гидразиноэтилиден)-5-арил-1-(2,2-диметоксиэтил)тетрагидропиррол-2,3-дионы. Выявлено, что при взаимодействии 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-  1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом в зависимости от температурного режима реакции образуются 3-гидразоны 1-(2,2-диметоксиэтил)-  3-пирролин-2-онов или гетероциклическая система пирроло[3,4-с]пиразола. Среди 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных проведен анализ результатов изучения биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей), острой токсичности, и выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и анальгетическим действием. Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-  5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (IIг), 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-  5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (IIи), 3-гидрокси-5-(4-гидроксифенил)-1-(2,2-димето-ксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIр), 3-гидрокси-5-(2,4-дихлорфенил)-  1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIх).

Основное содержание диссертации опубликовано в работах:

Синтез 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1Н)-дионов / , Е. Б. Ле-вандовская, // Химия гетероцикл. соединений. ─ 2010. ─  №8. ─ С. 1154-1156. Синтез, противомикробная и анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-  3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / , ,  [и др.] // Хим.-фармац. журн. – 2011. – № 6. – С. 30-33. Патент 2429229 РФ, МПК C07 D207/38, A61 P29/00. 5-(4-Гидроксифенил)-  4-(4-метоксибензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-он, проявляющий анальгетическое и жаропонижающее действия / , ,  , [и др.]; № 000/04, заявл. 28.12.2009; опубл. 20.09.2011. Связь структура – анальгетическая активность среди синтезированных производных пирролидона / , , [и др.] // Фармация. ─ 2011. ─ № 3. ─ С. 14-17. Поиск веществ, обладающих анальгетическим действием, среди 5-арил-4-ароил-  3-ариламино-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пиррол-2-онов // , -жанина, [и др.] // Вестник ВолгГМУ. ─ 2011. ─ № 4. ─ С. 25-27. Synthesis of 4-acyl-5-aryl-1-(2,2-dimethoxyethyl)-3-hydroxy-3-pyrrolin-2-ones /  V. N. Vichegjanina, E. B. Levandovskaya, V. L. Gein // IV International Conference “Multi-Component Reactions and Related Chemistry”. ─ Ekaterinburg, 2009. ─ С. 48. Синтез 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их взаимодействие с ароматическими аминами / , ,  , // Молодежная научно-практическая школа-конференция «Химия поликарбонильных соединений», посвященная 75-летию со дня рождения -чикова. ─ Пермь, 2009. ─ С. 21-22. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-  2-онов с ароматическими аминами / , ,  // Сборник тезисов докладов Всероссийская конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им.  . ─ М., 2009. ─ С. 138. Синтез 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1Н)-дионов / -нина, , // Материалы третьей ежегодной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье». ─ Екатеринбург, 2010. ─ С. 147. Синтез и противомикробная активность 4-ацил-5-арил-1-(2,2-диметоксиэтил)-  3-гидрокси-3-пирролин-2-онов / , , [и др.] // Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress: материалы V междунар. конф., посвященной 175-летию со дня рождения и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете. –  С.-Петербург, 2009. – С. 211. Связь «структура – анальгетическая активность» в ряду 5-арил-4-(4-метокси-бензоил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов / ,  // Науч.-практ. журн. «Вестник Пермской гос. фарм. академии. – Пермь, 2010. – № 6. – С. 72-74. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-  2-онов с гидразингидратом / , ,  // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы пятой международной науч.-практ. конф. – М., 2010.– С. 20. Синтез 5-арил-4-(2-фураноил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-  2-онов / , , // Современные проблемы гуманитарных и естественных наук: материалы шестой международной науч.-практ. конф. – М., 2011.– С. 226-227. Влияние фрагмента гидразида салициловой кислоты на проявление анальгетического эффекта 1-(2,2-диметоксиэтил)замещенного 3-пирролин-2-она /  , , // Материалы 66-й региональной конференции по фармации и фармакологии. – Пятигорск, 2011. – С. 493-494. Получение 5-арил-4-гетероил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-  2-онов / , , // Сборник научных трудов всероссийской школы-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012». ─ Саратов, 2012. ─ С. 56-57.

Благодарность. Автор выражает благодарность за снятие спектров протонно-магнитного резонанса доценту , сотрудникам кафедры микробиологии с курсом гигиены и экологии, кафедры физиологии и патологии, кафедры токсикологической химии, кафедры физической и коллоидной химии ГБОУ ВПО ПГФА Министерства Здравоохранения Российской Федерации.

(Россия)

Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров замещенных пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина получены 5-арил-  4-ацетил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны. Изучено их взаимодействие с ацетатом аммония, изобутиламином, п-толуидином, п-хлоранилином, анилином, гидроксиламином, гидразин-гидратом, гидразидом салициловой кислоты и этилендиамином. Получено 124 новых соединения, структура которых была подтверждена ИК - и ЯМР 1Н спектроскопией. У ряда полученных веществ была изучена противомикроб-ная, анальгетическая и жаропонижающая активность.

Victoria Vychegzhanina (Russia)

The 5-aryl-4-acetyl-(2-heteroyl)-3-hydroxy-1-(2,2-dimetoxyetyl)-3-pyrrolin-2-ones was synthesized by the three-component reaction of methylic esters of substituted piruvic acids with a mixture of aromatic aldehydes and 2,2-dimetoxyetylamine. The interaction of new compounds with ammonium acetate, isobutylamine, p-toluidine, p-chloraniline, aniline, hydroxylamine, hydrazine hydrate, hydrazide of salicylic acid and ethylenediamine was studied. 124 new compounds were obtained. The structures of synthesized compounds were confirmed by IR and NMR spectroscopy. Antimicrobial, analgesic and antipyretic activity of obtained compounds was studied.