На правах рукописи
СИНТЕЗ, СВОЙСТВА И БИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ
5-АРИЛ-4-АЦИЛ(2-ГЕТЕРОИЛ)-3-ГИДРОКСИ-1-(2,2-ДИМЕТОКСИЭТИЛ)-
3-ПИРРОЛИН-2-ОНОВ
14.04.02 – фармацевтическая химия, фармакогнозия
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата фармацевтических наук
Пермь – 2013
Диссертационная работа выполнена в государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации.
Научный руководитель: | доктор химических наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации | ||
Научный консультант: | доктор медицинских наук, профессор ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации | ||
Официальные оппоненты: Игидов Назим Мусабекович | доктор фармацевтических наук, доцент ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации | ||
|
| доктор химических наук, профессор ФГБОУ ВПО «Пермского государственного национального исследовательского университета» | ||
Ведущая организация: Пятигорский государственный медико-фармацевтический институт Филиал ГБОУ ВПО ВолгГМУ Министерства здравоохранения Российской Федерации Защита состоится «24» сентября 2013 г. в 12:00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.068.01 при ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации г. Пермь, ул. Полевая, 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации 6. Дата размещения объявления о защите диссертации на сайте Министерства образования и науки Российской Федерации http//www. «___» ________ 2013 г. и на сайте ГБОУ ВПО ПГФА http//www. pfa. ru «___» __________ 2013 г. Автореферат разослан «___» ________ 2013 г.
|
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. Пиррол-2,3-дионы и их производные, содержащие в положениях 1,4,5 заместители различной природы, представляют собой один из перспективных классов химических соединений для синтеза биологически активных веществ, т. к. среди них обнаружены соединения с низкой токсичностью, обладающие анальгетической, жаропонижающей, противовоспалительной, противомикробной и другими видами активности. В исследованиях, проведенных ранее в Пермской государственной фармацевтической академии, установлено, что химическая природа заместителя в положении 1 гетероцикла оказывает существенное влияние на биологическую активность пиррол-2,3-дионов. При этом 1-диалкоксиалкилзамещенные пиррол-2,3-дионы ещё не изучены. В продолжение поиска биологически активных соединений представляло интерес впервые ввести в положение 1 пиррольного цикла 2,2-диметоксиэтильный остаток и оценить влияние данного заместителя на химические свойства и биологическую активность полученных соединений.
Цель работы. Синтез соединений ряда 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси- 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, изучение их химических свойств, анализ результатов изучения биологической активности, а также выявление зависимости между строением синтезированных соединений и их биологическим действием.
Задачи исследования. Для достижения указанной цели были поставлены следующие задачи:
Осуществить синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов; Изучить взаимодействие синтезированных 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-ди-метоксиэтил)-3-пирролин-2-онов с моно - и бинуклеофильными реагентами; Провести анализ результатов изучения биологической активности 5-арил-4-ацил - 3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с целью выявления зависимости «структура – активность» в данном ряду соединений; На основании полученных данных о биологической активности отобрать наиболее перспективные вещества для дальнейших фармакологических исследований.Научная новизна исследования. На основе трехкомпонентной реакции метиловых эфиров ацил(гетероил)пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина осуществлен синтез ранее неизвестных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов. Исследованы химические свойства синтезированных соединений при их взаимодействии с моно - и бинуклеофильными реагентами. Установлена структура полученных 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси- 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных с помощью спектральных методов анализа.
Впервые установлено, что при взаимодействии эфиров ароилпировиноградных кислот с изатином и N, N,N',N'-тетраметилгуанидином образуются аддукты 3'-ароил-4'-гидрокси-спиро[индол-3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионов с тетраметилгуанидином, при обработке которых разбавленной хлороводородной кислотой были получены 3'-ароил-4'-гидроксиспиро[индол- 3,2'-фуран]-2,5'(1H)-дионы.
Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза неописанных ранее 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их производных. Среди полученных соединений проведен анализ результатов изучения биологической активности (противомикробной, анальгетической, жаропонижающей) и острой токсичности. Выделены ряды, перспективные для поиска соединений, обладающих жаропонижающим и анальгетическим действием. Выявлены наиболее активные соединения для дальнейшего изучения, проявившие одновременно выраженную анальгетическую и жаропонижающую активности и обладающие низкой токсичностью: 4-бензоил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(4-этоксифенил)-3-пирролин-2-он (IIг), 4-бензоил-3-гидрокси- 1-(2,2-диметоксиэтил)-5-(2-хлорфенил)-3-пирролин-2-он (IIи), 3-гидрокси-5-(4-гидрокси-фенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIр), 3-гидрокси- 5-(2,4-дихлорфенил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-4-(4-метоксибензоил)-3-пирролин-2-он (IIх). Получен 1 патент 2429229 РФ на изобретение.
Апробация работы. Материалы диссертационной работы обсуждались на Молодежной научно-практической школе-конференции «Химия поликарбонильных соединений», посвященной 75-летию со дня рождения (Пермь, 2009); Всероссийской конференции по органической химии, посвященной 75-летию со дня основания Института органической химии им. (Москва, 2009); третьей ежегодной конференции с международным участием «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2010); V Международной конференции «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress», посвященной 175-летию со дня рождения и 80-летию основания химического факультета в Санкт-Петербургском государственном университете (Санкт-Петербург, 2009); IV Международной конференции “Multi-Component Reactions and Related Chemistry” (Екатеринбург, 2009); V и VI Международной научно-практической конференции «Современные проблемы гуманитарных и естественных наук» (Москва, 2010, 2011); 66-й Региональной конференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2011); Всероссийской школе-конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием «ХимБиоАктив-2012» (Саратов, 2012).
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия» Минздрава России (номер государственной регистрации 01.9.50 007426).
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Изучены и обобщены данные отечественной и зарубежной литературы по методам синтеза пиррол-2,3-дионов, их свойствам и биологической активности. Разработаны методики синтеза и получены 124 соединения, структура которых установлена на основании данных ЯМР 1Н, ИК-спектроскопии, масс-спектрометрии. Проведен анализ результатов изучения биологической активности. По результатам проведенных исследований подготовлены и опубликованы научные статьи и тезисы.
Публикации. По материалам диссертации опубликовано 4 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК, 10 тезисов докладов на конференциях различного уровня, получен 1 патент РФ на изобретение.
Структура и объем диссертации. Содержание работы изложено на 156 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, обсуждения результатов собственных исследований, экспериментальной части, выводов, библиографического списка, включающего 129 работ отечественных и зарубежных авторов. Диссертация содержит 29 таблиц, 17 схем, 1 рисунок.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02. – фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют области специальности, конкретно пунктам 2 и 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Основные положения, выносимые на защиту:
Синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов. Взаимодействие 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин- 2-онов с нуклеофильными реагентами. Анализ результатов фармакологических испытаний синтезированных соединений.ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ
Синтез 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов
Трехкомпонентной реакцией метиловых эфиров замещенных пировиноградных кислот со смесью ароматического альдегида и 2,2-диметоксиэтиламина, взятых в эквимолярном соотношении, в среде 1,4-диоксана были получены 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-оны (I а-з, II а-я) с выходом 34-87%.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 |
