Синтез, свойства и биологическая активность 5-арил-4-ацил(2-гетероил)-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)- 3-пирролин-2-онов (стр. 4 )

Анальгетическая активность синтезированных 5-арил-4-ацил-1-(2,2-димето-ксиэтил)-3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных изучалась по методике «уксусные корчи». В качестве препарата сравнения был выбран метамизол натрия. Исследуемые соединения и эталон сравнения вводили в дозе 50 мг/кг внутрибрюшинно в виде взвеси в 2% крахмальной слизи.

Из 41 исследуемого соединения 22 вещества проявили анальгетическую активность, при этом 8 соединений (II а, е,м, о,с; XII г, о,с) действуют на уровне метамизола натрия,  9 веществ (II г, и,п, р,х; XII р, т,э, ю) проявили выраженное анальгетическое действие, превосходящее эталон сравнения (табл. 1).

Таблица 1

Анальгетическая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси-

3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных

№ соед.	Количество корчей	% уменьшения корчей к контролю	Р
IIа	11,7 ± 5,04	53,2	< 0,05
IIг	7,5 ± 2,10	70,0	< 0,001
IIе	10,7 ± 5,21	57,2	< 0,001
IIи	4,0 ± 1,63	84,0	< 0,001
IIм	9,8 ± 4,80	60,8	< 0,02
IIо	11,8 ± 3,89	52,8	< 0,02
IIп	7,0 ± 2,96	72,0	< 0,001
IIр	1,2 ± 0,75	95,2	< 0,001
IIс	11,3 ± 5,30	54,8	< 0,05
IIх	3,8 ± 1,66	84,8	< 0,001
XIIг	9,3 ± 1,56	62,8	< 0,001
XIIо	11,2 ± 5,19	55,2	< 0,05
XIIр	5,2 ± 1,60	79,2	< 0,001
XIIс	9,7 ± 3,48	61,2	< 0,01
XIIт	1,3 ± 0,21	94,8	< 0,001
XIIэ	7,3 ± 1,65	70,8	< 0,001
XIIю	3,5 ± 0,99	86,0	< 0,001
Контроль	25,0 ± 2,29	-	-
Метамизол натрия	10,5 ± 1,41	58,0	< 0,001

На основании полученных данных среди 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-  3-гидрокси-3-пирролин-2-онов и их 3-ариламинопроизводных можно сделать следующие выводы о связи «структура ─ анальгетическая активность»:

Наличие в структуре 1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов и их  3-ариламинопроизводных в 5-ом положении гетероцикла фенильного заместителя обусловливает анальгетический эффект на уровне эталона сравнения. В отношении нитрогруппы проявляется «эффект положения» в арильном радикале: замена пара-положения на мета-положение приводит к появлению активности на уровне эталона. При замене в структуре 1-(2,2-диметоксиэтил)пирролин-2-онов метокси группы, находящейся в пара-положении арильного радикала, на этокси, анальгетическая активность повышается и превосходит действие метамизола натрия. В случае 3-(4-метилфенил)аминозамещенных пиррол-2-онов замена метокси группы в пара-положении арильного радикала на этокси приводит к понижению анальгетической активности.

Жаропонижающая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси-  3-пирролин-2-онов и их производных изучалась на модели лихорадки, вызываемой внутримышечным введением пирогенала в дозе 400 мг/кг. В качестве эталона сравнения использовалась ацетилсалициловая кислота. Исследуемое вещество и препарат сравнения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг.

Из 30 исследуемых соединений 10 веществ проявили жаропонижающую активность, из них 2 соединения (II а, и) действуют на уровне эталона сравнения, 4 соединения (IIг, р, XIа, XIIт) превосходят его (табл. 2, рис. 1). Так, при введении соединения IIг, содержащего при  С4 бензоильный остаток и при С5 4-этоксифенильный заместитель, температура понижалась постепенно в течение 1 ч, после чего начала возрастать, но температурного пика не достигла даже после 3-го часа, что говорит о выраженной жаропонижающей активности данного вещества. Под влиянием соединения IIр, содержащего в положении 4 гетероцикла  4-(4-метоксибензоильный)заместитель и при С5 4-гидроксифенильный заместитель, через  0,5 ч температура снизилась на 1,2 єС, через 1 ч – на 0,8 єС, в то время, как ацетилсалициловая кислота снизила температуру на 0,1 и 0,4 єС, соответственно. Соединение XIIт, содержащее при С4 4-метоксибензоильный остаток и при С5 4-хлорфенильный заместитель, также показало выраженную жаропонижающую активность. При его введении температура резко снизилась в течение первого часа и постепенно повышалась в течение последующих 2 ч, но при этом после 3-го ч температурного пика не достигла. Исследованные продукты реакций 5-арил-4-ацил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-  3-пирролин-2-онов с гидразин-гидратом, изобутиламином, гидроксиламина гидрохлоридом, гидразидом салициловой кислоты жаропонижающего действия не проявили.

Таблица 2

Жаропонижающая активность 5-арил-4-ацил-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-гидрокси-

3-пирролин-2-онов и их ариламинопроизводных

№ соед.	Исходная температура, єС	Температура на пике лихорадки, єС	Изменение температуры под влиянием изучаемых веществ, єС
0,5 ч	1 ч	2 ч	3 ч
IIа	37,1±0,30	37,8±0,26 (+0,7)	37,5±0,24 (-0,3) Р < 0,001	37,3±0,22 (-0,5) Р < 0,001	37,9±0,42 (+0,1) Р < 0,01	38,3±0,32 (+0,5) Р > 0,05
IIг	37,7±0,06	38,6±0,34 (+0,9)	38,1±0,27 (-0,5) Р < 0,01	38,2±0,38 (-0,4) Р < 0,05	38,4±0,38 (-0,2) Р < 0,02	38,5±0,42 (-0,1) Р > 0,05
IIи	37,5±0,09	38,1±0,06 (+0,6)	37,6±0,23 (-0,5) Р < 0,001	37,6±0,53 (-0,5) Р < 0,02	38,3±0,32 (+0,2) Р < 0,01	38,5±0,06 (+0,4) Р < 0,01
IIр	36,5±0,23	37,5±0,15 (+1,0)	36,3±0,32 (-1,2) Р < 0,001	36,7±0,31 (-0,8) Р < 0,001	38,4±0,24 (+0,9) Р < 0,02	38,8±0,13 (+1,3) Р < 0,05
XIа	37,7±0,06	38,5±0,12 (+0,8)	37,9±0,31 (-0,6) Р < 0,01	38,1±0,24 (-0,4) Р < 0,01	38,5±0,32 (0) Р < 0,02	38,6±0,35 (+0,1) Р > 0,05
XIIт	37,6±0,09	38,2±0,09 (+0,6)	37,5±0,06 (-0,7) Р < 0,001	37,7±0,12 (-0,5) Р < 0,001	37,8±0,20 (-0,4) Р < 0,001	37,9±0,18 (-0,3) Р < 0,001
Ацетилсалициловая кислота	38,0±0,18	39,0±0,15 (+1,0)	38,9±0,09 (-0,1) Р > 0,05	38,6±0,10 (-0,4) Р < 0,01	39,2±0,10 (+0,2) Р < 0,05	39,5±0,21 (+0,5) Р > 0,05
Контроль	37,9±0,13	38,8±0,10 (+0,9)	39,3±0,17 (+0,5)	39,4±0,19 (+0,6)	39,6±0,13 (+0,8)	39,4±0,14 (+0,6)

Острую токсичность определяли у 4 соединений (II г, и,р, х), проявивших выраженное анальгетическое и жаропонижающее действие, по методике . Острая токсичность (ЛД50) у соединения IIр составляет 3250 (1716-5020) мг/кг, у соединений II г, и,х ЛД50 превышает 5010 мг/кг (таб. 3). Таким образом, исследованные соединения являются значительно менее токсичными в сравнении с метамизолом натрия и ацетилсалициловой кислотой, токсичность которых при внутрибрюшинном введении составляет, соответственно, 2900 (2160-3340) мг/кг и 179,6 (109,1-295,5) мг/кг. Соединения  II г, и,р, х в соответствии с классификацией относятся к классу «относительно безвредные», а по ГОСТ 12.1.007-76 к классу «мало опасные» (II г, и,х) и «умеренно опасные» (IIр).

Таблица 3

Острая токсичность соединений II г, и,р, х

Соед. №	R1	R2	ЛД50 внутрибрюшинно, мг/кг
IIг	H	4-C2H5O	> 5010
IIи	H	2-Cl	> 5010
IIр	4-CH3O	4-HO	3250 (1716 ─ 5020)
IIх	4-CH3O	2,4-Cl2	> 5010
Метамизол натрия	2900 (2160 ─ 3340)
Ацетилсалициловая кислота	179,6 (109,1 ─ 295,5)

РЕКОМЕНДАЦИИ:

Поиск соединений, обладающих анальгетической и жаропонижающей активностью, рекомендуется проводить в следующих рядах: 4-бензоил - и 4-(4-метокси-бензоил)-5-арил-3-гидрокси-1-(2,2-диметоксиэтил)-3-пирролин-2-онов, 3-(4-хлорфенилами-но)-5-арил-4-ароил-1-(2,2-диметоксиэтил)-2,5-дигидропиррол-2-онов. Соединения II г, и,р, х, проявившие выраженную анальгетическую и жаропони-жающую активности, рекомендуются для углубленного изучения.

ВЫВОДЫ