Постнатальный морфогенез органов иммунной системы и кожи потомства самок мышей, подвергшихся иммуностимуляции в ранние сроки беременности (стр. 1 )

На правах рукописи

ОБЕРНИХИН

Сергей Станиславович

ПОСТНАТАЛЬНЫЙ МОРФОГЕНЕЗ ОРГАНОВ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ И КОЖИ ПОТОМСТВА САМОК МЫШЕЙ, ПОДВЕРГШИХСЯ ИММУНОСТИМУЛЯЦИИ В РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

03.03.04 – клеточная биология, цитология, гистология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2014

Работа выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт морфологии человека» РАМН

Научный консультант: 

доктор медицинских наук 

Официальные оппоненты: 

профессор кафедры гистологии, цитологии и эмбриологии ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. Министерства здравоохранения Российской Федерации, доктор медицинских наук, доцент 

Ведущий научный сотрудник лаборатории клинической иммунологии ФГБУ «НЦ акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика » Министерства здравоохранения Российской Федерации доктор медицинских наук, профессор 

Ведущий научный сотрудник лаборатории метаболизма и иммунитета ФГБУ ГНЦ РФ  Института медико-биологических проблем РАН, доктор медицинских наук 

Ведущая организация: ГБОУ ВПО Российский национальный исследовательский медицинский университет им. (117997, )

Защита состоится «_25 _» _декабря 2014г. в 12 часов на заседании диссертационного совета Д 001.004.01 при НИИ морфологии человека РАМН

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке НИИ морфологии человека РАМН и на сайте института www. morfolhum. ru

Автореферат разослан  «______» ________________2014г.

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук 

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В последние десятилетия педиатры и иммунологи отмечают увеличение заболеваемости детей, в том числе и первого года жизни, аллергическими, аутоиммунными, инфекционными и онкологическими заболеваниями, что связано с нарушениями функционирования иммунной системы [Barker D. et al., 2002; Fowden A. et al., 2006; Hodyl N. et al., 2011]. По мнению многих специалистов, изменения функционирования иммунной системы детей могут являться следствием нарушения её развития во внутриутробном периоде, обусловленного действием различных факторов на организм матери во время беременности, таких как заболевания, приём лекарственных препаратов, воздействие экологических и производственных факторов, психоэмоциональный стресс и т. д. [Bellinger D. et al.., 2001; McDade T. et al., 2001; Merlot E. et al.., 2007; McGill J. et al., 2009; Palmer A., 2011]. Развитие иммунной системы организма определяется комплексом эндогенных и экзогенных факторов, действующих на организм во внутриутробном периоде развития, а также после рождения особи. Результаты исследований гистологов, эмбриологов и иммунологов подтверждают, что действие различных факторов во втором и третьем триместрах беременности приводит к изменениям функционального состояния иммунной и эндокринной систем матери и оказывает отрицательное влияние на развивающиеся органы иммунной системы плода [Villamor E. et al., 2002; Warner M. et al., 2002; Huizink A. et al., 2004]. Наименее изученным аспектом этой проблемы является влияния различных факторов на развитие иммунной системы зародыша в ранние сроки беременности, а точнее в течение первых четырёх недель. Это наиболее уязвимый период для действия экзогенных факторов, так как ранний период беременности является критическим для развития особи [Landreth K., 2002;  Holsapple M. et al., 2003]. В связи с этим, наибольший интерес и научно-практическую значимость представляет исследование следующих трёх проблем: возможность изменения формирования органов иммунной системы плода вследствие действия стрессорных факторов в ранние сроки беременности до появления зачатков этих органов; существование связи между определёнными реакциями иммунной системы матери и изменениями развития органов иммунной системы плода; длительность этих изменений и способность их к регрессированию. Исследования в этой области необходимы для установления причинно-следственных связей между состоянием иммунной системы матери, её реакциями на действие различных факторов во время беременности и развитием иммунной системы ребёнка. Они позволили бы не только существенно расширить представления об эмбриогенезе и гистогенезе органов иммунной системы и кроветворения, но и выявить причины и механизмы развития тех или иных нарушений иммунной системы, создать научно-обоснованную стратегию профилактики и лечения заболеваний у детей, подвергшихся пренатальному воздействию экзогенных и эндогенных факторов. 

Цель исследования: изучение постнатального морфогенеза органов иммунной системы и барьерного органа кожи потомства самок, подвергшихся однократной иммуностимуляции  в ранние сроки беременности.

Задачи исследования:

Изучить морфологические и функциональные изменения тимуса и селезёнки самок мышей после однократного иммуностимулирующего воздействия, оказанного на 7-ые сутки беременности. Изучить динамику морфологических и функциональных показателей постнатального развития тимуса потомства самок мышей, подвергшихся на  7-ые сутки беременности иммуностимулирующему воздействию, в препубертатном, пубертатном и постпубертатном периодах. Изучить динамику морфологических и функциональных показателей постнатального развития селезёнки потомства самок мышей, подвергшихся на 7-ые сутки беременности иммуностимулирующему воздействию, в препубертатном, пубертатном и постпубертатном периодах. Изучить возрастные изменения секреции цитокинов клетками тимуса и селезёнки при воздействии Т - и В-клеточных митогенов in vitro для оценки функциональной активности клеток иммунной системы. Изучить морфологические и гистофизиологические изменения тимуса и селезёнки при развитии системного воспалительного ответа, обусловленного введением сублетальной дозы эндотоксина грамотрицательных бактерий липополисахарида для выявления особенностей функционирования иммунной системы потомства в препубертатном периоде. Изучить течение опухолевого процесса после введения сингенной культуры клеток меланомы в препубертатном периоде и цитотоксическую активность клеток селезёнки для выявления особенностей реагирования иммунной системы потомства в препубертатном, пубертатном и постпубертатном периодах. Изучить динамику морфологических показателей постнатального развития кожи потомства самок мышей, подвергшихся на 7-ые сутки беременности иммуностимулирующему воздействию, в препубертатном, пубертатном и постпубертатном периодах.

Научная новизна:

Впервые показана возможность влияния активации иммунной системы материнского организма в ранние сроки беременности до начала формирования зачатков органов иммунной системы эмбриона на их постнатальный морфогенез и функционирование.

Впервые показаны проявления и длительность морфологических и функциональных изменений тимуса и селезёнки:

Впервые установлено, что изменения постнатального морфогенеза тимуса заключаются в ускорении развития органа в первые недели жизни за счёт более высокой пролиферации и дифференцировки тимоцитов, с последующим снижением дифференцировки тимоцитов в пубертатном периоде и замедлением инволютивных процессов в постпубертатном периоде, обусловленным сохранением более высокой способности к секреции ИЛ-2, сниженной продукцией антипролиферативных цитокинов ИЛ-10 и ТФР-в, усиленной пролиферативной активностью тимоцитов и уменьшением численности тучных клеток в периоде полового созревания.

Впервые установлено, что активация иммунной системы материнского организма  изменяет содержание не только Т-клеток, но и минорных фракций лимфоцитов (NK-, NKT-, B - и В1-клеток) тимуса.

Впервые установлено, что особенностью постнатального развития селезёнки потомства самок, подвергшихся иммуностимулирующему воздействию в ранние сроки беременности, является замедление её превращения из органа кроветворения в орган иммунной системы, что обусловливает её функциональную незрелость.

Показано участие популяции тучных клеток в замедлении постнатального морфогенеза селезёнки.

Впервые установлено, что стимуляция иммунной системы материнского организма  в ранние сроки беременности вызывает отставание функционального развития иммунной системы потомства, что проявляется замедленной реакцией тимуса и селезёнки при развитии системного воспалительного ответа, меньшей его выраженностью, снижением продукции ФНО-б при воздействии липополисахарида и контакте с опухолевыми клетками и снижением противоопухолевого иммунитета.

Впервые показано, что активация иммунной системы материнского организма в ранние сроки беременности вызывает нарушения постнатального развития кожи и ее придатков у потомства, проявляющиеся закладкой меньшего количества волосяных фолликулов и сальных желёз в пренатальном периоде и замедлением формирования дермы в постнатальном периоде.

Впервые описано развитие транзиторной очаговой алопеции у потомства самок мышей, перенесших цитокиновый “всплеск” в ранние сроки беременности, и установлена связь между нарушениями развития дермы и очаговой алопецией.

Научно-практическая значимость:

Экстраполяция полученных данных о замедлении развития иммунной системы и снижении её функциональной активности в постнатальном развитии вследствие активации пролиферативных и секреторных процессов в иммунной системе материнского организма в ранние сроки беременности на человека с учётом более длительного пренатального периода его развития представляет значительный интерес для педиатров при планировании вакцинации детей, исследовании причин нарушения формирования поствакцинального иммунитета и определении тактики лечения инфекционных и воспалительных заболеваний.

Отставание развития кожи и уменьшение численности волосяных фолликулов и сальных желёз вследствие иммуностимулирующего воздействия в ранние сроки беременности может учитываться как фактор риска более тяжёлого течения пиодермий, аллергических и воспалительных заболеваний кожи у детей.