Современные методы лечения при язвенной болезни (стр. 5 )

В настоящее временя известны 4 группы фенотипических при­знаков различий среди штаммов Н. pylori: в структуре липополисахаридов, экспрес­сии цитотоксина, экспрессии цитотоксин-ассоциированного протеина и активации нейтрофильных гранулоцитов (M. J.Blaser, 1994). Эти фенотипические признаки ассоциируют­ся между собой, вызывая усиление воспалитель­ной реакции, развитие пептической язвы, что подтверждает важное значение штамма Н. pylori в развитии клинических прояв­лений хеликобактерной инфекции.

У пациентов с язвенной болезнью чаще, чем у больных только хроническим гастритом, выявля­ются штаммы, продуцирующие токсин, вызываю­щий вакуолизацию эукариотических клеток в культуре (S. H.Phadnis, D. Liver, 1994). Наличие вакуолизирующего ток­сина увеличивает поверхностную гидрофобность, которая может способствовать бактериальной адгезии и проявлению цитотоксической активности. Вначале бактерия адгезируется к покрывающему микроворсинки слою гликокаликса и разрушает его, затем непосредственно прикрепляется к по­верхности желудочного эпителиоцита, где бакте­риальная фосфолипаза А2 разрушает наружный фосфолипидный слой клеточной мембраны, осо­бенно в области плотных контактов. После этого бактерии проникают в цитоплазму клетки, где бактериальный токсин вызывает образование крупных вакуолей, ведущих к дезинтеграции клетки. Деструкция эпителия становится первым этапом в процессе формирования острой эрозии, а затем язвы (J. N.Giannios, J. A.Karagiannis, 1996).

При изучении генотипических и фенотипичес­ких характеристик Н. pylori выявлено исключи­тельно высокое генетическое разнообразие штам­мов и установлено, что почти у каждого пациен­та имеется уникальный штамм Н. pylori (N. E.M. Van Doom и соавт., 1996). Не­смотря на большую геномную гетерогенность Н. pylori, большинство штаммов можно разде­лить на 2 фенотипа на основании наличия (І тип) или отсутствия (ІІ тип) экспрессии вакуолизиру­ющего токсина (VacA) и цитотоксин-ассоциированного протеина (CagA; Z. Xiang, S. Censini, 1995). Штаммы I типа стимулируют синтез эпителием желудка провоспалительных медиаторов – цитокинов с последу­ющей инфильтрацией слизистой оболочки воспалительными клет­ками и высвобождением реактивных метаболитов кислорода (J. C.Atherton, 1995). Штаммы ІІ типа в своем большин­стве вызывают хронический гастрит, в то время как штаммы I ти­па – язвенную болезнь и рак желудка (J. N.Giannios, J. A.Karagiannis, 1996). Около 50 – 60% штаммов Н. pylori обладают цитотоксической активностью in vitro. VacA-цитотоксин имеет следующую структуру: бактериальная клетка секретирует моно­меры массой 94 кДа, которые в культуре и, воз­можно, in vivo агрегируются в олигомеры массой 700 – 900 кДа, представляющие цитотоксин в своей нативной форме. In vitro токсин представ­лен олигомером, состоящим из 6 – 7 мономеров, причем в процессе протеолиза in vitro мономер массой 95 к Да распадается на 2 субъединицы: N-концевой – 37 кДа фрагмент и С концевой – 58 кДа фрагмент (J. L.Telford, 1994). Такой тип гидролиза ха­рактерен для бактериальных токсинов, состоя­щих из 2 субъединиц, из которых одна обладает биологической активностью, а вторая распознает рецепторы на клетке-мишени и опосредует адгезию.

При де­тальном изучении VacA установлено, что его иден­тификация не может использоваться в качестве маркера для окончательного подразделения штаммов Н. pylori в соответствии с их цитотоксичностыо. С одной стороны, спектр и организа­ция различий нуклеотидных последовательностей VacA таковы, что не позволяют сформулировать реальный прогноз относительно фенотипической характеристики отдельного штамма (R. N.Beech, M. U.Gottke, 1996). С другой стороны, установлено, что VacA статус штамма Н. pylori однозначно не определяет его цитотоксичность. Несмотря на то что VacA может быть об­наружен почти у всех штаммов, только около 50% из них индуцируют вакуолизацию in vitro (D. M.M. Querioz, 1996).

При дальнейшем исследовании Н. pylori выявлено, что цитотоксические штаммы, кроме VacA, продуцируют протеин массой 128 кДа, ко­торый отсутствует у нецитотоксических штаммов. Этот протеин назван CagA (cytotoxin-associated gene A protein), и его наличие считается марке­ром цитотоксичности штамма Н. pylori. Ген, кодирующий экспрессию CagA, назван cagA (M. K.R. Tummuru, S. A.Sharma, M. J.Blaser, 1995). Инфицирование VacA/CagA-позитивными штаммами Н. pylori приводит к усиленной миграции лейкоцитов и об­разованию лейкоцитарно-тромбоцитарных агре­гатов в микроциркуляторном русле желудка, что может служить одним из звеньев патогенеза по­вреждения слизистой оболочки желудка при хеликобактерной инфекции (J. I.Elizalde, 1996).

Таким образом, Н. pylori, колонизируясь в слизистой оболочке гастродуоденальной зоны у больных хроническим гастритом и язвенной болезнью, вызывает развитие хронического воспаления, поддерживаемого и самоиндуцируемого различ­ными механизмами. Индукторами воспаления выступают различные структуры, в качестве эффекторных клеток и клеток-мишеней – эпителиоциты, лаброциты (тучные клетки), макрофаги, моноциты, по­лиморфноядерные лейкоциты, Т - и В-лимфоциты. В результате взаимодействия индукторов клеток-мишеней и эффекторных клеток высво­бождается значительное количество цитокинов и провоспалительных медиаторов, участвующих как в поддержании интенсивности ответных пере­крестных реакций, так и в разнообразных реак­циях повреждения клеток, включая прямые и не­прямые цитотоксические эффекты, что в зависи­мости от фенотипических и генотипических ха­рактеристик инфицирующего штамма приводит к развитию той или иной формы патологии в гастро­дуоденальной зоне.

Тем не менее паразитированием H. pylori нельзя объяснить все случаи возникновения язв желудка и двенадцатиперстной кишки. В последнее время наблюдается увеличение частоты H. pylori-негативных язв, патогенез которых обусловлен другими патогенетическими факторами: повышением кислотопродукции вследствие гиперплазии париетальных клеток, нарушением микроциркуляции в стенке желудка и двенадцатиперстной кишки, нарушением синтеза и структуры защитного слизистого барьера, применением ульцерогенных лекарственных препаратов, стрессорными воздействиями и др. При этом общепринятая лекарственная терапия, направленная, в основном, на эрадикацию H. pylori, оказывается малоэффективной либо неэффективной, что заставляет применять хирургические методы лечения.

Глава 2

Современные методы

консервативной терапии язвенной болезни

Существует множество теорий патогенеза язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Входя в общую схему патогенеза, они не могут с какой-то одной позиции объяснить происхождение язвенной болезни. Исходя из этого становится понятным, почему различные схемы лечения, действующие на разные патогенетические механизмы в рамках той или иной теории язвообразования, не позволяют добиться долговременного положительного эффекта.

Для лечения больных язвенной болезнью предложено несколько сотен препаратов и методов. Ссылаясь на , говорят: «Язву (неосложненную) лечи – не лечи, хоть толченным кирпичом лечи, все равно заживет», особенно у лиц молодого возраста без сопутствующей патологии. Если в настоящее время препараты с доказанным эффективным действием (Н2-блокаторы, блокаторы протонной помпы) обеспечивают репарацию язв в 80% случаев, то плацебо дает положительный эффект за тот же срок у 40% пациентов (, , 1998). К сожалению, репарация язвы не предотвращает очередного ее обострения. «Язва хорошо лечится, но плохо вылечивается».

Ранее использовались большое количество лекарственных препаратов, действующих та те или иные звенья патогенеза язвенной болезни. Некоторые из них применяют до сих пор, другие уже утратили свою актуальность.

Средства, применяемые при пептических язвах (, 1997).

Антисекреторные препараты.

1. Антихолинергические средства:

блокаторы мускариновых рецепторов (М-холинолитики): неселективные (атропин, платифиллин, метацин), селективные (гастроцепин), преимущественно центрального действия (амизил), ганглиоблокаторы (бензогексоний).

2. Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов:  циметидин, ранитидин, фамотидин (квамател), низатидин, роксатидин.

3. Блокаторы  протонной помпы: омепразол, ланзопразол, пантопразол (контролок), рабепразол (париет), эзомепразол (нексиум).

4. Антагонисты гастриновых рецепторов: проглумид.

Антациды: невсасывающиеся (маалокс, мегалак, фосфалюгель), всасывающиеся (натрия гидрокарбонат). Гастроцитопротекторы Стимуляторы слизеобразования: синтетические простагландины (мизопростол, энпростил), карбеноксол. Образующие защитную пленку: коллоидный субцитрат висмута (де-нол), сукральфат, смекта. Обволакивающие и вяжужие средства: препараты висмута (викалин, викаир). Антихеликобактерные средства: амоксициллин, тетрациклин, кларитромицин (клацид), метронидазол, фуразолидон, де-нол. Средства, стимулирующие репаративные процессы: солкосерил, метилурацил, облепиховое масло. Средства, влияющие на моторную функцию желудка и двенадцатиперстной кишки: гастрокинетики (метаклопрамид, цизаприд, мотилиум, координакс), спазмолитики (папаверин, бускопан, но-шпа). Средства центрального действия: эглонил, даларгин, седативные средства и транквилизаторы.

Ранее применяемые схемы лечения, направленные на усиление защитных факторов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (активная секреция гидрокарбонатов, продукция желудочной слизи, нормальная моторика и кровообращение в гастродуоденальной области, регенераторно-трофические процессы, гормональный баланс): обволакивающие средства (альмагель, сукральфат), препараты, усиливающие регенерацию (солкосерил, облепиховое масло, ретинола ацетат – витамин А, токоферола ацетат – витамин Е), нормализующих моторику (церукал) и нервно-рефлекторные связи (эглонил) в виде монотерапии, ныне имеют лишь историческое значение. Их эффективность достаточно низкая, а стойкие положительные результаты наблюдаются лишь у 35 – 40 % пациентов ( и соавт., 1993; и соавт., 1990).