Патологическая физиология (стр. 11 )

5) канцерогенные факторы могут вызывать иммунодепрессию;

6) создание перегрузки иммунологической системы и угнетение иммунного ответа опухолевой тканью после достижения определенной массы.

Однако, несмотря на все пути ускользания опухоли от иммунологического надзора, трансформированные клетки разрушаются в организме и клиническое проявление опухолей происходит значительно реже трансформации.

Злокачественность опухоли. Способность опухолевых клеток к беспредельному неконтролируемому размножению еще не определяет неизбежность гибели организма при росте опухоли, так как хирургическое удаление опухолевого узла обеспечивает полное излечение. Однако этому может препятствовать злокачественность опухоли, которая характеризуется инфильтративным (инвазивным) ростом и способностью метастазировать. Для злокачественных опухолей характерны также более выраженная, чем у доброкачественных, тканевая анаплазия и способность вызывать общее глубокое истощение организма — кахексию. Доброкачественные опухоли могут перерождаться в злокачественные.

Инфильтративный рост и образование метастазов связаны с нарушением в опухолевой ткани межклеточных взаимодействий. В опухолях и культурах опухолевых клеток наблюдается снижение контактного торможения. Когда в культуре ткани здоровые клетки двух соседних участков, размножаясь по фронту роста, приходят в контакт друг с другом, рост ткани и деление клеток на этом участке приостанавливаются. Клетки опухоли, несмотря на соприкосновение друг с другом, продолжают расти, образуя многослойные участки. Отсутствие контактного торможения позволяет объяснить способность злокачественных опухолей к инфильтративному росту, т. е. прорастанию в здоровую ткань. В основе контактного торможения в норме, очевидно, лежит влияние со стороны мембран на регуляцию деления клеток. Этот механизм в опухолевых клетках утрачивается.

Метастазирование состоит из следующих этапов: отрыв опухолевой клетки от соседних клеток, движение в ткани, расплавление при этом компонентов соединительной ткани и стенки сосуда, распространение с кровью или лимфой, прикрепление к стенке сосуда в новом месте, индукция роста соединительной ткани и сосуда в новообразующуюся опухолевую ткань.

1. Начальный этап — прекращение образования межклеточных контактов, изменение рецепторов мембраны и приобретение подвижности в значительной степени связаны с изменением белков цитоскелета, в частности с их фосфорилированием протеинкиназами, которыми являются многие продукты онкогенов и факторы роста. Происходят также изменения регуляции генов, кодирующих белки цитоскелета и рецепторы мембран.

2. В трансформирующихся клетках происходит синтез активатора плазминогена — фермента, который интенсивно разрушает компоненты основного вещества соединительной ткани и сосудистой стенки, а также активирует ферменты других биологически активных систем, в частности трипсиноген. В опухолевых клетках образуются коллагеназы, разрушающие коллагены различных типов, включая IV, из которого состоит базальная мембрана сосудов. Обнаружено, что опухолевые клетки, не обладающие плазминогеном, вырабатывают фактор, привлекающий моноциты, ферменты которых разжижают матрикс и создают возможность опухолевым клеткам метастазировать. Аналогичным образом опухолевые клетки привлекают тканевые базофилы, ферменты которых, в частности, сериновая протеаза и металлпротеиназа также способствуют расщеплению матрикса, а гепарин усиливает действие ангиогенина и врастание сосудов в опухолевую ткань.

3. Следует отметить, что катепсины имеются как встроенные в мембраны опухолевых клеток, так и в свободном состоянии в межклеточной жидкости опухолевой ткани.

4. Опухолевые клетки обладают набором факторов, активирующих функции соединительно-тканных клеток по синтезу коллагена, гликопротеинов и других компонентов основного вещества и размножение этих клеток, врастание в узел.

5. Как было отмечено выше, опухолевые клетки выделяют ангиогенин и другие факторы роста сосудов, что обеспечивает кровоснабжение опухолевой ткани.

6. В мембранах опухолевых клеток в отличие от здоровых радикалы нейраминовой кислоты, гликопротеидов, б-Д-глюкопиранозида и N-ацетил-Д-галактозамина остаются открытыми. Белок конканавалин А, а также лектины, благодаря наличию открытых радикалов, агглютинируют опухолевые клетки. Если опухолевые клетки обработать расщепленным надвое конканавалином А, блокирующим открытые радикалы мембран, не вызывая агглютинации, то они некоторое время начинают расти как здоровые. Все это дает основание полагать, что нарушение мембран опухолевых клеток и появление в них открытых радикалов препятствует образованию плотных контактов между опухолевыми клетками и способствует инфильтративному росту и образованию метастазов. Одной из причин раскрытия в опухолях радикалов и нарушения мембран является увеличение содержания сиалтрансферазы, переносящей радикалы гликопротеидов.

При смешивании в культуре ткани небольшого числа опухолевых клеток первые делятся и растут как нормальные. Вероятно, опухолевые клетки при этом теряют способность посылать сигналы о торможении деления другим клеткам, но сами способны, в определенной степени, воспринимать тормозящие сигналы, посылаемые здоровыми клетками. В раковом узле создаются условия для преобладания опухолевых клеток и их инвазивного роста.

В зависимости от локализации опухоли и ее метастазов могут возникать разнообразные патологические явления в организме. Так, опухоли органов пищеварительной системы вызывают тяжелые нарушения пищеварения и питания. Рак желудка сопровождается угнетением секреторной функции этого органа. В результате недостаточного поступления и усвоения пищи при этом развивается голодание.

Кроме прямого поражения органов опухолью и ее метастазами, существуют и другие пути воздействия злокачественных опухолей на организм, например токсическими веществами, вызывающими нарушение общего обмена веществ, ведущее нередко к глубокому истощению организма — раковой кахексии.

Известно, что в организме при опухолевом процессе снижена активность каталазы, фермента, катализирующего реакцию разложения перекиси водорода. Изучая причины этого явления, Накахара и Фукуока выделили из опухоли человека фракцию, которая при введении мышам вызывала снижение уровня каталазы в печени. Это вещество было названо токсогормоном. В дальнейшем был выделен высокоактивный кристаллический полипептид с относительной молекулярной массой 4000. Очищенный препарат токсогормона вызывает у больных опухолями снижение содержания каталазы в печени и почках; снижение содержания железа в крови, на которое токсогормон влияет в 200 — 500 раз сильнее, чем на активность каталазы; развитие анемии путем угнетения эритропоэза; гипертрофию надпочечных желез и инволюцию вилочковой железы; увеличение селезенки и печени.

Из опухоли в организм поступают недоокисленные продукты обмена. В нейтрализованном виде они выводятся почками. В норме в моче соотношение количества углерода к азоту (C/N) составляет 0,7, при опухолевом процессе — 0,9 и выше. Это свидетельствует об увеличенном выделении с мочой недоокисленных продуктов и называется дизоксидативной карбонурией.

Часть ферментов опухоли переходит в окружающую среду благодаря повышенной проницаемости клеточных мембран, а также вследствие некроза опухолевой ткани. При этом в крови или в других жидкостях организма появляются синтезируемые опухолью ферменты, а также другие белки, в том числе эмбриональные. Так, содержание щелочной фосфатазы в крови при остеогенной саркоме возрастает в 20 — 40 раз; повышение активности ее отмечается также при росте гепатомы. Увеличение уровня в крови кислой фосфатазы наблюдается при опухолях предстательной железы, а повышение активности глюкозофосфатизомеразы — при раке молочной железы. При различных опухолях увеличивается содержание в крови альдолазы, некоторых изоформ лактатдегидрогеназы, снижается активность холинэстеразы и рибонуклеазы. Следует подчеркнуть, что изменения ферментов крови не всегда специфичны тому или иному виду опухоли.

Особые изменения в организме наблюдаются при опухолях, в которых происходит бесконтрольный синтез гормонов или других биологически активных веществ. При синдроме Золлингера—Эллисона в опухоли поджелудочной железы отмечается интенсивный синтез гастрина (гормона слизистой оболочки желудка, сильного стимулятора секреции желудочного сока). Синтез гастрина, несвойственный поджелудочной железе, является следствием аномальной функции соответствующего гена, функционирующего бесконтрольно, вне связи с естественными механизмами регуляции синтеза желудочного гастрина. Беспрерывная стимуляция желудочной секреции опухолевым гормоном приводит к развитию язвенной болезни. Аналогичным образом в феохромоцитоме секретируется адреналин, что в итоге приводит к гипертонической болезни.

Организм оказывает влияние на опухолевый процесс на всех его этапах. С точки зрения канцерогенеза процессы, происходящие в организме, могут иметь двоякое назначение: либо облегчать, либо тормозить образование опухолей.

Известны предраковые состояния — заболевания, при которых значительно возрастает частота развития опухолей, например рак шейки матки при эрозии ее слизистой оболочки.

Наследственные свойства организма обусловливают особенности реакции на канцерогенные факторы и возникновение опухолей. Например, выведены инбредные линии животных, устойчивых к действию канцерогенов.

Видовые, половые, тканевые, органные особенности организма определяют варианты метаболизма и действия химических канцерогенов, а также различия иммунных реакций против опухолеродных вирусов и мутантных клонов опухолевых клеток. В результате некоторые виды организмов нечувствительны к действию опухолеродного вируса, у других этот вирус вызывает развитие опухоли. У мужчин чаще наблюдается рак желудка, а у женщин — рак органов половой сферы.

Значительное влияние на опухолевый процесс оказывает гормональная регуляция. Гормоны могут выступать в роли канцерогенов и индуцировать развитие опухоли или облегчать ее течение. Растущие опухоли нередко обнаруживают особую чувствительность к гормональной регуляции. Так, рост различных опухолей тормозится при воздействии инсулином, недостатком гормона роста гипофиза, усиливается при гипофункции щитовидной железы, а также действием ряда половых гормонов. В силу вариабельности изменений в опухолевых клетках наблюдаются различные реакции их на действие или недостаток гормонов. В то время как при избыточном поступлении инсулина развитие многих опухолей подавляется, в эксперименте получена инсулинзависимая карцинома молочной железы, индуцированная ДМБА. Без инсулина эта опухоль расти не может.