Патологическая физиология (стр. 9 )

Опухоль растет "сама из себя", т. е. увеличивается в результате размножения даже одной единственной малигнизированной клетки.

Опухолевая ткань отличается от исходной ткани, из которой она произошла, по структуре, биохимическим, физико-химическим и другим признакам. Эти изменения выражают анаплазию — возврат к эмбриональному состоянию, а также метаплазию — приобретение свойств другой ткани.

Рост опухоли может быть экспансивным и инфильтративным. При экспансивном росте окружающая здоровая ткань по мере роста опухоли раздвигается, при инфильтративном — опухолевые клетки прорастают между нормальными клетками и через сосудистую стенку. Попадая в лимфу или кровь, они переносятся в другие органы и могут образовывать новые очаги опухолевого роста (метастазы). Экспансивный рост характерен для доброкачественных опухолей, а инфильтрирующий с образованием метастазов — для злокачественных опухолей.

Несмотря на то что опухоль, как заболевание, известна давно, ее экспериментальное воспроизведение долго не удавалось. Вот почему воспроизведение в эксперименте этого патологического процесса стало в начале нынешнего века крупным научным достижением. Экспериментальные модели опухоли дают возможность выяснить причины, изучить патогенез опухолевого процесса, разработать методы его профилактики и лечения.

Этиология

Причинами развития опухоли являются различные факторы, способные вызывать превращение нормальной клетки в опухолевую. Они называются канцерогенными или бластомогенными. Химические, физические и биологические факторы, различные по своей природе и способу воздействия на организм, но одинаковые по способности к нарушению регуляции клеточного деления, составляют одну этиологическую группу.

Канцерогенные факторы отличаются следующими свойствами:

1. Мутагенностью — способностью прямо или косвенно влиять на геном клетки, что в итоге приводит к мутациям. Таким свойством обладают химические вещества (углеводороды, нитрозамины и др.), физические (ионизирующая радиация) и биологические (вирусы) факторы, но вирусы могут вызывать опухоли еще и эпигеномным путем. Местом взаимодействия химических канцерогенов с нуклеиновыми кислотами является, по-видимому, гуанин.

2. Способностью проникать через внешние и внутренние барьеры. Так, при попадании на кожу развитие опухоли вызывают только те потенциальные химические канцерогены, которые проникают через ороговевающий эпидермис. Поскольку биологические мембраны состоят из липопротеидов, через них проникают прежде всего липидорастворимые вещества, к которым относятся и канцерогенные углеводороды.

3. Дозированностью действия, обеспечивающей незначительное повреждение клетки, что позволяет ей выжить. В связи с этим для получения канцерогенного эффекта имеют значение доза воздействия и токсичность канцерогенного фактора. Небольшое повышение дозы приводит к увеличению числа возникающих опухолей, количества заболевших животных и сокращения сроков развития опухолей. Дальнейшее повышение дозы сопровождается преобладанием токсического эффекта и гибелью животных до образования опухоли.

Снижение дозы канцерогена позволило установить следующее:

A. Субпороговых канцерогенных доз не существует (в опытах обнаруживается канцерогенность очень малых доз, но при этом увеличивается время образования опухолей).

Б. Действие канцерогенов необратимо.

B. Для канцерогенов характерен эффект суммации и кумуляции. Сходная зависимость наблюдается при действии ионизирующей радиации: высокие дозы ионизирующей радиации вызывают лучевой ожог и гибель ткани и только относительно небольшие дозы облучения создают возможность появления опухолей.

Действие вирусов при абортивном течении, а не в случае острой инфекции (гибель клеток), наиболее часто вызывает канцерогенез.

Вероятность канцерогенеза повышается по мере увеличения времени воздействия канцерогенного фактора.

4. Возможностью создавать в органах и тканях, с различными особенностями их проницаемости и метаболизма, условия, благоприятные для проявления канцерогенности одних факторов и неблагоприятные для других. Этим можно объяснить существование органотропных канцерогенов.

5. Способностью подавлять тканевое дыхание и иммунные реакции.

6. Усилением образования опухолей (синканцерогенез) при воздействии нескольких канцерогенных факторов. Иногда факторы, сами не являющиеся канцерогенными, способны усиливать действие канцерогенов. Такое явление называется коканцерогенезом, а факторы, вызывающие его, — коканцерогенами.

Установлено, что причиной развития спонтанных опухолей, обнаруженных у животных, являются опухолеродные вирусы, причем в основном содержащие РНК. При классификации онкогенных вирусов учитываются следующие признаки: тип нуклеиновой кислоты, входящей в состав вируса (РНК или ДНК), место и способ размножения вируса в клетке, форма. Различают 4 группы вирусов.

1. РНК-содержащие вирусы спиралевидной формы, которые размножаются в цитоплазме. К ним относятся вирусы лейкоза мышей и кур, саркомы Рауса, вирус молока, открытый Биттнером и др.

2. РНК-содержащие вирусы полиэдральной формы. Вирусы всех групп, содержащих РНК, называют онкорнавирусами (онкогенными, содержащими РНК) или ретровирусами (из-за способности передавать информацию в обратном направлении — от РНК к ДНК).

3. ДНК-содержащие вирусы полиэдральной формы, они размножаются в ядрах клеток. К ним относятся вирусы папилломы кроликов, полиомы, бородавки человека, вакуолизирующий вирус обезьян-SV40. Свойства этих вирусов настолько типичны для всей группы, что их объединяют под общим названием papova (папова), происходящим от начальных букв названий опухолей и функциональных изменений (papilloma, polioma, vacuolisation).

4. Крупные ДНК-содержащие вирусы. Они размножаются в цитоплазме, образуя характерные клеточные включения. Из опухолеродных в данную группу входят вирус фибромы Шоупа, вирус Яба, вирус контагиозного моллюска. Все они очень похожи на вирус оспы и вызывают чаще всего доброкачественные опухоли.

Патогенез

В патогенезе опухолевого роста различают три этапа: трансформацию здоровой клетки в опухолевую (инициация), промоцию ("подстрекательство") и прогрессию опухоли.

Трансформация заключается в приобретении исходной здоровой клеткой способности беспредельно размножаться и передаче ее дочерним клеткам по наследству. Трансформация может происходить, по-видимому, двумя путями — мутационным и эпигеномным. Оба пути представляют механизм нарушения регуляции клеточного деления. Поэтому понимание механизмов канцерогенеза прямо связано с центральной проблемой современной биологии клетки — сущностью клеточного деления и регуляции этого процесса.

Ведущим биохимическим процессом, обеспечивающим клеточное деление, является репликация ДНК всего генома клетки в фазе "S" митотического цикла. Этот процесс осуществляется мультиферментным комплексом и начинается с появлением в клетке в фазе G1 специального инициатора клеточного деления. Инициация клеточного деления и начало редупликации ДНК зависят от синтеза белка в фазе G1. Введенный в этот период ингибитор синтеза белка циклогексимид блокирует начало синтеза ДНК, а введенный позже — не влияет на начавшуюся редупликацию.

Появление в клетке инициатора и начало клеточного деления являются результатом дерепрессии гена, кодирующего этот инициатор. Следовательно, обеспечение регуляции функции гена-инициатора клеточного деления дает возможность регулировать включение и выключение размножения данной клетки. Ограничение нормальной клетки в числе и скорости делений объясняется тем, что в каждой клетке существует своя собственная система регуляции деления, состоящая из специальных регуляторных генов.

По гипотезе Хьюгса, генная регуляция деления осуществляется в каждой клетке системой, состоящей из трех регуляторных генов. В норме отсутствует избыточное деление клеток, так как система генов, регулирующих деление клетки, обеспечивает торможение активности гена, кодирующего инициатор деления клетки. Клетка не делится, ибо появление инициатора клеточного деления при включении гена, кодирующего этот инициатор, тормозит функцию регуляторного гена-репрессора 2, что ведет к дерепрессии регуляторного гена-репрессора 1 и синтеза на его основе репрессора 1, который тормозит функцию гена, кодирующего инициатор клеточного деления (направление стрелок на схеме обозначает тормозящее влияние).

Таким образом, система регуляции имеет обратную связь, которая обеспечивает ее автономность и благодаря ей в норме регуляция установлена на предупреждение клеточного деления.

Для размножения клетки необходимо наличие в геноме фактора, который предупреждает репрессию гена-репрессора 2 компонентом инициатора клеточного деления или репрессию гена-инициатора клеточного деления репрессором 1. Если этого фактора нет, система регуляторных генов выключает ген-инициатор. Размножение клетки приостанавливается. На основе схемы регуляции клеточного деления Хьюгса можно представить сущность канцерогенеза.

Мутационный канцерогенез. Предположим, что мутагенный фактор вызвал нарушение в гене-репрессоре 1 и активный репрессор 1 не может быть синтезирован. В этом случае растормаживается ген инициатора клеточного деления и начинается репликация ДНК. Образовавшиеся в результате деления клетки не располагают геном-репрессором 1, вследствие чего клетки продолжают репликацию ДНК и при делении образуется семейство клеток, способных к беспредельному неконтролируемому делению. Очевидно, они и являются опухолевыми клетками.

Аналогичным образом к беспредельному клеточному делению могут привести мутации и других генов данной регуляторной системы, например мутация гена, кодирующего инициатор клеточного деления, в результате которой он становится недоступным тормозящему влиянию гена-репрессора 1.

Наряду с мутационным возможен и эпигеномный канцерогенез, который предполагает приобретение здоровой клеткой опухолевых свойств путем воздействия на геном клетки факторов, которые не принадлежат к геному данной клетки и не вызывают мутацию, но создают устойчивое нарушение нормальной регуляции генома, приводящее к беспредельному росту.

В процессе канцерогенеза и прогрессии клетки утрачивают свою дифференцировку, возвращаясь как бы к эмбриональному состоянию. Это явление называется анаплазией. Признаки анаплазии имеются в биохимических процессах опухолевых клеток (биохимическая анаплазия), в их физико-химическом состоянии (физико-химическая анаплазия), в строении и функции (морфологическая и функциональная анаплазия). Происходит также метаплазия — превращение в новые клеточные формы.