B - ХПН: метаболические и эндокринные осложнения
D - Другие метаболические нарушения и поражение почек
Высокая распространенность и потенциальные механизмы развития хронической болезни почек у пациентов с острой перемежающейся порфирией
Nicolas Pallet,1,2,3,4 Iadh Mami,1,4 Caroline Schmitt,5,6,7 Zoubida Karim,6,7 Arnaud Franзois,8 Marion Rabant,4,9 Dominique Nochy,10 Laurent Gouya,5,6,7 Jean-Charles Deybach,5,6,7 Yichum Xu-Dubois,11,12 Eric Thervet,3,4 Hervй Puy,5,6,7,13 Alexandre Karras3,4,13
1 INSERM U1147, Centre Universitaire des Saints Pиres, Paris, France
2 Service de Biochimie, Hфpital Europйen Georges Pompidou, Assistance Publique-Hфpitaux de Paris, Paris, France
3 Service de Nйphrologie, Hфpital Europйen Georges Pompidou, Assistance Publique-Hфpitaux de Paris, Paris, France
4 Universitй Paris Descartes, Paris, France
5 Centre Francais des Porphyries, Hфpital Louis Mourier, Assistance Publique-Hфpitaux de Paris, Colombes, France
6 INSERM U1149, Center for Research on Inflammation (CRI), Site Bichat, Paris, France
7 Universitй Paris Diderot, Paris, France
8 Service d’Anatomopathologie, Centre Hospitalo-Universitaire Charles Nicolle, Rouen, France
9 Service d’Anatomopathologie, Hфpital Necker, Assistance Publique-Hфpitaux de Paris, Paris, France
10 Service d’Anatomopathologie, Hфpital Europйen Georges Pompidou, Assistance Publique-Hфpitaux de Paris, Paris, France
11 INSERM U702, Paris, France
12 Universitй Pierre et Marie Curie, Paris, France
Корреспонденцию направлять: Nicolas Pallet, Service de Biochimie, Hфpital Europйen Georges Pompidou, Assistance Publique-Hфpitaux de Paris, 20, rue Leblanc, Paris 75015, France. E-mail: *****@***fr
Журнал: Kidney International
Год: 2015 / Месяц: Апрель
Том: 88
Стр.: 386–395
doi: 10.1038/ki.2015.97
РЕЗЮМЕ
Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) – генетически обусловленное нарушение синтеза гема в результате дефицита гидроксиметилбилансинтетазы (ГМБС), приводящее к гиперпродукции предшественников порфирина: д-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. Цель исследования – описать клинические и биологические характеристики, морфологические изменения в почках и клеточные механизмы развития хронической болезни почек, ассоциированной с ОПП. В популяционное исследование в 2003 г. были включены 415 больных с дефицитом ГМБС, наблюдавшихся во Французском центре порфирии (French Porphyria Center). В 2013 г. проанализировали отдаленные результаты (катамнестическое исследование): у больных оценивали клинические, биологические и гистологические показатели. Чтобы изучить, действительно ли предшественники порфирина оказывают цитотоксическое действие на канальцы и эндотелий, использовали модели in vitro. Хроническая болезнь почек наблюдалась почти у 59% больных с симптоматической ОПП, причем скорость клубочковой фильтрации снижалась на ~1 мл/мин/1,73 м2 в год. Протеинурия в большинстве случаев отсутствовала. Морфологические изменения представляли собой картину хронической тубулоинтерстициальной нефропатии, ассоциированной с фиброзной гиперплазией интимы и очаговой атрофией коры. Полученные нами экспериментальные данные служат доказательством того, что предшественники порфирина вызывают повреждение эндоплазматического ретикулума, апоптоз и изменение фенотипа эпителиальных клеток проксимальных канальцев. Таким образом, в случаях хронической тубулоинтерстициальной нефропатии и/или очаговой атрофии коры в сочетании с тяжелым пролиферативным артериолосклерозом следует обсуждать диагноз хронической болезни почек, ассоциированной с ОПП.
Ключевые слова: клеточная смерть; хроническая болезнь почек; биопсия почки; патоморфологические изменения в почке
КОММЕНТАРИИ
Острая перемежающаяся порфирия (ОПП) – наследственное аутосомно-доминантное заболевание, при котором нарушается синтез гема вследствие дефекта гидроксиметилбилансинтетазы (ГМБС). Распространенность симптоматического заболевания в Европе составляет 1/180000, однако распространенность мутаций ГМБС в общей популяции достигает 1/1675. Это говорит о том, что распространенность заболевания, диагностированного в период обострения ОПП, недооценивается, отчасти вследствие того, что клинические проявления ОПП неспецифичны и клиницисты часто не подозревают о возможности наличия основного (предсуществующего) заболевания.
Дефицит ГМБС способствует накоплению предшественников порфирина: д-аминолевулиновой кислоты (АЛК) и порфобилиногена (ПБГ). Применение препаратов, индуцирующих синтез цитохрома Р450, в значительной степени увеличивает концентрации АЛК и ПБГ в сыворотке крови. Такое увеличение может вызвать появление острых симптомов. Клиническое проявление обострения ОПП представляет собой нейровисцеральный приступ. Острый приступ может осложняться неврологической симптоматикой: возбуждением, спутанностью сознания, периферической нейропатией и комой.
Во время острого приступа АЛК и ПБГ в больших количествах выделяются в мочу, их присутствие в которой служит подтверждением диагноза.
К отдаленным последствиям ОПП относят печеночно-клеточный рак в отсутствие цирроза печени и хроническую болезнь почек (ХБП). Описана ассоциация ХБП с ОПП, в отдельных работах сообщается о хронической тубулоинтерстициальной нефропатии в сочетании с мягкой артериальной гипертензией (АГ).
Исследование основано на анализе данных регистра Французского центра порфирии, которые включали результаты наблюдательного исследования популяции, состоящей из 415 больных (184 больных ОПП и 231 бессимптомный носитель), у которых определяли уровни креатинина в крови.
Соотношение белок/креатинин в моче было отрицательным. АГ в этой популяции наблюдалась часто, так, повышение АД отмечалось у 62% больных ОПП по сравнению с 42% бессимптомных носителей (Р = 0,006). Из 184 больных ОПП в когорте 2003 г. 5 (2,7%) пациентов достигли терминальной почечной недостаточности в период с 2003 г. по 2013 г., двум из них была выполнена трансплантация почки.
Средняя разница рСКФ между 2013 и 2003 гг. составила -8,4±1,9 мл/мин/1,73 м2 у больных ОПП по сравнению с +1,7±1,7 мл/мин/1,73 м2 у бессимптомных носителей (Р<0,0001).
За исключение склерозированных клубочков, часто составлявших > 50% клубочков в исследуемых образцах, и нескольких ишемизированных клубочков, специфических гломерулярных повреждений не обнаружено, при иммунофлюоресцентном исследовании иммунные депозиты отсутствовали. Почти во всех биоптатах наблюдалась атрофия канальцев, утолщение базальной мембраны и интерстициальный фиброз, которые часто сочетались с классическими артериолосклеротическими изменениями различной степени тяжести. Тяжелые сосудистые изменения были обнаружены у 6 из 14 больных в отсутствие антифосфолипидного синдрома.
Поскольку это заболевание практически неизвестно нефрологам, авторы разработали экспериментальные модели, чтобы изучить механизмы токсического действия предшественников порфирина на почки. Их данные в значительной степени согласуются с моделью, в которой почечные артериолы и канальцы представляют собой отдельные мишени, и АЛК и ПБГ вызывают изменение фенотипа эпителиальных клеток и апоптоз, приводящие к обычному тубулоинтерстициальному повреждению.
Таким образом, ОПП следует обсуждать в качестве одной из возможных причин хронического тубулоинтерстициального нефрита или в случаях тяжелой артериолопатии неясного генеза. Врачи должны быть информированы об этой ассоциации, поскольку дефицит ГМБС встречается часто и ОПП, по-видимому, диагностируется в недостаточной степени, отчасти в связи с тем, что ее клинические проявления неспецифичны и клиницисты часто не осведомлены о возможности наличия основного (предсуществующего) заболевания.
Жак ШАНАР (Jacques CHANARD)
Профессор нефрологии
