Митохондриальная ДНК: старение и болезни

МИТОХОНДРИАЛЬНАЯ ДНК: СТАРЕНИЕ И БОЛЕЗНИ

,

В клетках эукариот митохондрии, являясь  основными генераторами энергии, выполняют и ряд иных функций: ионный гомеостаз, сигналинг ( с участием  активных форм кислорода – АФК, образующихся  как побочный продукт окислительного фосфорилирования и способных повреждать макромолекулы, в том числе и митохондриальную ДНК), регуляция апоптоза и пр. Митохондрии содержат собственный геном – митохондриальную ДНК (мт-ДНК).  У Metazoa мтДНК представляет собой ковалентно-замкнутую кольцевую молекулу, кодирующую2 рибосомальных РНК, 22 транспортных РНК и 13 полипептидов –субъединиц ферментных комплексов окислительного фосфорилирования. Весь остальной протеом  митохондрий (приблизительно 1000 белков),  в том числе и белки, контролирующие репликацию и экспрессию мтДНК, кодируется ядерной ДНК (яДНК). Конкретный механизм координации мтДНК и яДНК  в биогенезе митохондрий неизвестен.  От яДНК мтДНК отличается формой, размерами, кодирующей емкостью, генетическим кодом, генетикой (наследуется по материнской линии) и высокой скоростью мутирования. Постулируется, что накопление с возрастом мутаций в мтДНК является основой процессов старения и связанных  с ним заболеваний (кардиодистрофии, саркопении, болезни Альцгеймера и Паркинсона, злокачественных новообразований). Показано, что при старении в мтДНК действительно накапливаются разнообразные мутации – от точечных до больших делеций. Когда количество мутаций превышает критический порог их концентрации в клетке (разный для разных видов тканей), возникают нарушения в системе окислительного фосфорилирования и. как следствие, усиленно генерируются АФК (митохондриальные микродомены оксидативного стресса). Это в еще большей степени увеличивает скорость возникновения и накопления мутаций в митохондриальном геноме – возникает порочный круг и процесс мутирования становится самоускоряющимся. Экспрессия митохондриального генома нарушается, снижая энергогенерирующие потенции митохондрий. Следствиями оксидативного  стресса и энергетической недостаточности  митохондрий является гибель клеток (по механизму апоптоза) и функциональная дескридитация органов и тканей (патология). Кроме того, с возрастом увеличивается количество мтДНК-гомологичных последовательностей в яДНК, что может быть одним из механизмов возрастзависимого увеличения частоты развития злокачественных новообразований.