Патофизиология печени (стр. 4 )

Выраженность лекарственного поражения печени определяют следующие факторы:

вид лекарственного препарата и особенности его метаболизма в печени; доза принятого лекарственного препарата; возраст, пол пациента и индекс его массы тела; наличие физиологических особенностей (беременность), а также наличие заболеваний печени и почек; наследственная предрасположенность (генетически детерминированный характер активности печеночных ферментов, метаболизирующих ксенобиотики).

Рассмотрим наиболее распространенные патофизиологические механизмы идиосинкратических реакций, лежащих в основе лекарственного поражения печени.

1. После окислительной модификации ферментами семейства цитохрома Р-450 некоторые метаболиты лекарственных препаратов способны ковалентно связываться с внутриклеточными белками и белками клеточных мембран. Это может приводить к уменьшению образованию АТФ, нарушению ионного градиента гепатоцитов, разрушению их цитоскелета и к набуханию этих клеток. В конечном итоге происходит лизис гепатоцитов. Такой механизм гепатотоксичности характерен для изониазида (противотуберкулезного препарата), нестероидного противовоспалительного препарата диклофенака, ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы ловастатина и некоторых других препаратов.

2. Некоторые лекарственные препараты или их метаболиты могут связываться с белками-переносчиками или белками желчных капилляров. В результате нарушаются процессы выделения желчи в желчные капилляры и возникает внутрипеченочный холестаз. Холестаз могут вызвать эстрогенсодержащие препараты, андрогены, анаболические стероиды, антибиотики эритромицинового ряда, амитриптилин, рифампицин, диазепам и некоторые другие.  Холестаз иногда может возникать у беременных женщин с генетически обусловленными особенностями функционирования белка MRP3 на фоне увеличения содержания эстрогенов в крови. При внутрипеченочном холестазе создаются предпосылки для  вторичного повреждения гепатоцитов.

3. При окислении лекарственных препаратов ферментами семейства цитохрома Р-450 могут формироваться продукты, ковалентно связывающиеся с этими и другими печеночными ферментами. Такое связывание не только нарушает активность важнейших ферментов гепатоцитов, но также может способствовать повреждению гепатоцитов иммунокомпетентными клетками. Комплекс метаболит-фермент может перемещаться к мембране гепатоцитов в специфических везикулах, которые атакуют цитотоксические Т-лимфоциты. В поврежденных гепатоцитах, а также в лейкоцитах, мигрирующих в очаг воспаления, возрастает синтез провоспалительных цитокинов, которые усугубляют повреждение клеток печени, и они погибают либо в результате некроза, либо в результате апоптоза. Подобным действием обладают нитрофураны, метилдофа, ловастатинин и антибиотик миноциклин. Кроме того, метаболиты лекарственных веществ (галотана, фенитионина и сульфометоксазола), могут способствовать активации Th2 и плазмацитов, что сопровождается выработкой больших количеств IgE и IgE-опосредованной дегрануляцией тучных клеток с последующим повреждением гепатоцитов медиаторами воспаления.

4. Многие лекарственные препараты обладают гепатотоксичностью из-за возможности активации проапоптотических рецепторов гепатоцитов. Процессы апоптоза гепатоцитов могут быть TNF - или Fas-индуцированными. При этом активируются каспазы, а образование белков, ответственных за выживание гепатоцитов, уменьшается.

5. Ряд лекарственных препаратов (ингибиторы обратной транскриптазы, вальпроат натрия, тетрациклины, аспирин и др.) может вызвать повреждение митохондрий. Эти вещества и/или продукты их метаболизма, связываясь с ферментами дыхательной цепи митохондрий или митохондриальной ДНК, способствуют возникновению в гепатоцитах «окислительного» и «нитрозирующего» стресса, нарушению аэробного метаболизма этих клеток, накоплению в них лактата и триглицеридов. Часть гепатоцитов погибает в результате некроза, причем после него развивается воспаление.

6. Некоторые препараты, используемые для химиотерапии злокачественных новообразований (цитозин, даунорубицин и др.) способны повреждать эндотелиоциты печеночных синусоидов, что приводит к возникновению сосудистых (венокклюзионных) поражений печени.

7. Часто в патогенез лекарственных поражений печени вовлечены Купферовские и звездчатые клетки. Их активация способствует привлечению в очаг воспаления фибробластов и образованию гранулем. Гранулематозное повреждение печени может быть вызвано приемом дилтиазема, хинидина и серосодержащих препаратов.

8. Гормонально-активные препараты, обладающие андрогенной или эстрогенной активностью, при длительном приеме могут вызвать нарушение дифференцировки гепатоцитов, приводя тем самым к возникновению доброкачественных аденом печени, или реже – аденокарценом печени.

9. Многие лекарственные препараты и/или их метаболиты обладают одновременно несколькими механизмами гепатотоксичности.

Дозозависимые гепатотоксические реакции могут быть вызваны многими лекарственными препаратами, но наиболее часто –парацетамолом (ацетаминофеном), амиодароном, циклофосфамидом, метотрексатом, ниацином и оральными контрацептивами.

Из всех лекарственных поражений печени до 40% их наблюдаются при приеме высоких доз парацетамола. Это вещество (N-ацетил-парааминофен) при приеме внутрь обладает выраженным жаропонижающим действием, менее выраженным аналгетическим эффектом и практически не обладает противовоспалительным действием.

После приема терапевтической дозы парацетамола около 90% этого вещества конъюгируется в гепатоцитах с остатками серной или глюкуроновой кислоты с образованием нетоксичных метаболитов, выводящихся с мочой. Около 5% оставшегося вещества окисляется оксидазами семейства цитохромов Р-450. В ходе этой реакции образуется крайне высокореакционноспособное, потенциально токсичное нуклеофильное вещество N-ацетил-парабензохинонимин. Если парацетамол принимался в терапевтических дозах, этот активный метаболит быстро инактивируется, взаимодействуя с восстановленным глутатионом. Образовавшиеся конъюгаты меркаптуровой кислоты выводятся из организма с мочой. Однако, при передозировке парацетамола (если его доза составляет 250 мг/кг и выше) его количества, метаболизирующиеся Р-450 оксидазной системой, резко возрастают. В результате для обезвреживания N-ацетил-парабензохинонимина расходуются высокие концентрации восстановленного глутатиона и развивается его дефицит. С одной стороны, это приводит к увеличению возможности повреждающего действия на гепатоциты токсичного парабензохинонимина, с другой стороны, в клетках изменяется соотношение GSH/GSSG. Последнее обстоятельство объясняет нарушение механизмов редокс-регуляции клеточных функций  и изменение фенотипических свойств гепатоцитов. Итогом уменьшения внутриклеточного содержания восстановленного глутатиона является гибель гепатоцитов в результате некроза или апоптоза. Патогенетическим методом лечения токсического поражения печени, вызванного парацетамолом, является введение низкомолекулярного тиолсодержащего вещества N-ацетилцистеина - предшественника восстановленного глутатиона.

Клинически лекарственно-обусловленные поражения печени могут проявляться:

признаками повреждения гепатоцитов с повышением уровня печеночных ферментов в сыворотке крови и печеночной желтухой различной степени выраженности; развитием холестатического синдрома и появлением механической желтухи; признаками печеночной недостаточности; сочетанием нескольких признаков поражения печени.

Алкогольные поражения печени

Длительное злоупотребление алкоголем неизбежно приводит к повреждению печени, которое может проявляться в виде:

жирового гепатоза (стеатоза печени или жировой дистрофии); алкогольного гепатита; цирроза печени; аденокарциномы печени.

Считается, что употребление 80 г алкоголя в день в течение года достаточно для развития хронических заболеваний печени у мужчин. У женщин алкогольные поражения печени возникают после ежедневного употребления 20 г алкоголя в течение года. Циррозом печени страдают около 15% хронических алкоголиков, причем для его развития необходимо в среднем 10-летнее злоупотребление спиртными напитками.

На скорость появления алкогольных поражений печени и динамику их прогрессирования оказывают существенное влияние полиморфизм генов, кодирующих образование ферментов, расщепляющих этанол; ожирение; действие гепатотоксических веществ (например, парацетамола); а также инфицирование вирусом гепатита С.

Часто встречающиеся алкогольные поражения печени объясняются тем, что 90-95% этанола, поступающего в организм, метаболизируется в печени в ацетальдегид и ацетат, и лишь 5-10% этанола выводится из организма в неизменном виде. Основными ферментами, расщепляющими этанол в печени, являются: цитозольная HAD+-зависимая алкоголь-дегидрогеназа; микросомальная HADPH-зависимая этанол-окисляющая система и каталаза. У хронических алкоголиков активность двух последних ферментных систем значительно возрастает, и если у здоровых индивидуумов в печени расщепляется 7-10 г этанола в час, то у больных алкоголизмом скорость деградации алкоголя выше.

Механизмы развития стеатоза печени при злоупотреблении алкоголем следующие: во-первых, под влиянием этанола увеличивается выброс в кровь гормонов, стимулирующих липолиз (адреналина и АКТГ). В результате поступление свободных жирных кислот в гепатоцитты возрастает. Во-вторых, под действием этанола в гепатоцитах повышается синтез свободных жирных кислот и подавляются процессы их β-окисления; увеличивается образование триглицеридов и нарушаются процессы высвобождения в кровь липопротеинов. Сначала жиры откладываются центролобулярно, затем дистрофические изменения гепатоцитов прогрессируют. Жировая дистрофия печени – обратимое повреждение гепатоцитов, и их структура полностью восстанавливается при условии отказа от алкоголя. Как правило, стеатоз печени не сопровождается никакими клиническими проявлениями. Следует также отметить, что стеатоз печени наблюдается при других формах патологии: ожирении, декомпенсированном сахарном диабете, выраженном белковом голодании и при длительном применении глюкокортикостероидов.

Алкогольный гепатит характеризуется центральными некрозами гепатоцитов, инфильтрацией очага воспаления нейтрофилами и развитием фиброза. К развитию алкогольного гепатита проводят следующие патогенетические механизмы: