Патофизиология печени (стр. 7 )

9. Кишечная эндотоксинемия развивается в том случае, если количество эндотоксина, проникающего в общий кровоток при бактериальной транслокации из кишечника, превышает возможности Купферовских макрофагов печени к его обезвреживанию. При печеночной недостаточности в кишечнике наблюдается интенсивный рост Грам-отрицательных бактерий, а проницаемость слизистой оболочки кишечника увеличивается, что приводит к эндотоксинемии. Эндотоксины активируют Купферовские макрофаги, и они усиливают образование провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ФНО-α), лейкотриена В4, С5-компонента комплемента, которые активируют нейтрофилы. Активированные нейтрофилы вызывают вторичные повреждения гепатоцитов (первичные повреждения этих клеток были обусловлены этиологическим фактором). Кроме того, увеличивается образование молекул клеточной адгезии эндотелиоцитами синусоидов, происходит агрегация тромбоцитов, что приводит к гипоксии гепатоцитов. В условиях эндотоксинемии гепатоциты погибают как в результате некроза, так и в результате апоптоза. Кишечной эндотоксинемии также принадлежит существенная роль в патогенезе развития печеночной энцефалопатии.

10. Печеночная энцефалопатия. Клинически различают 4 стадии печеночной энцефалопатии. В начальной стадии отмечается лишь незначительное замедление психических реакций, затем присоединяются ослабление памяти, психоэмоциональная неустойчивость и диссомнические расстройства (сонливость днем и бессонница ночью). Далее пациент становится дезориентированным, может появиться тремор конечностей или снижаются рефлексы, поведение становится агрессивным. Фактически, эта стадия является прекомой. И, наконец, развивается печеночная кома, требующая проведения неотложных реанимационных мероприятий. Отсутствует реакция на действие внешних раздражителей, изо рта часто слышится «печеночный запах». По механизму развития с определенной долей условности печеночную кому подразделяют на печеночно-клеточную и «шунтовую», хотя чаще всего к развитию печеночной комы приводит совместное действие двух факторов – печеночно-клеточной недостаточности и портосистемное шунтирование крови.

Механизмы развития печеночной энцефалопатии сложные и до конца не изучены. Ведущими звеньями патогенеза печеночной энцефалопатии являются следующие:

действие нейротоксических веществ: аммиака, фенолов, тиолов, короткоцепочечных жирных кислот. Нарушение функций нейронов во многом обусловлено токсическим действием аммиака. Он образуется в толстом кишечнике из белков под действием бактериальной уреазы. Большая часть «внекишечного» аммиака продуцируется в почках. Сам по себе аммиак является нейротоксином, который в физиологических условиях метаболизируется перипортальными гепатоцитами в мочевину, которая выводится с мочой. Остаточный азот используется гепатоцитами для синтеза глутамата. Включение аммиака в цикл мочевины страдает как при нарушении функций и/или гибели значительной части гепатоцитов, так и при портосистемном шунтировании крови. Образующийся в печени глутамат активирует рецепторы к N-метил-D-аспартату (NMDA-рецепторы) нейронов ЦНС. В результате этого в нейронах увеличивается содержание ионизированного кальция и повышается активность Na+/K+-АТФазы. В нейронах уменьшается содержание АТФ, и они могут погибать, либо в них нарушается генерация потенциалов действия. Кроме того, активация NMDA-рецепторов при гипераммониемии приводит к увеличению захвата нейронами L-аргинина. Это сопровождается активацией нейрональной NO-синтазы и образованием больших количеств NO, вызывающих апоптоз нейронов. Комплекс нарушений в результате активации NMDA-рецепторов нейронов является одним из проявлений эксайтотоксичности (от англ. «excite» – возбуждать). Кроме того, при избыточном накоплении аммиака в организме развивается отек астроцитов. Повышение продукции ГАМК и эндогенных бензодиазепинов в кишечнике. ГАМК – тормозной медиатор, который после проникновения через гематоэнцефалический барьер взаимодействует с постсинаптическими ГАМК-ергическими рецепторами и угнетает образование ПД в нейронах. Эндогенные бензодиазепины подавляют активность нейронов ЦНС посредством связывания их с соответствующими участками ГАМК-ергических рецепторов и «бензодиазепиновых рецепторов периферичекого типа». Увеличение образования и действие «ложных» нейромедиаторов  - октофамина и диазепама, а также эндогенных лигандов опиоидергических рецепторов - β-эндорфинов. Эндотоксинемия и гиперцитокинемия. Цитокины ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-6, попадая в общий кровоток, способны стимулировать индуцированную NO-синтазу, которая продуцирует чрезмерные количества оксида азота. Это усугубляет выраженность поражения нейронов ЦНС. Нарушения мозгового кровотока. В основе патогенеза этого расстройства лежит срыв механизмов ауторегуляции мозгового кровотока в условиях гипераммониемии и эндотоксинемии. Развивается ишемическое повреждение нейронов ЦНС.

Патогенетические принципы коррекции печеночной энцефалопатии представлены ниже.

Таблица

Патогенетические принципы лечения

печеночной энцефалопатии

Важнейшие патогенетические механизмы печеночной энцефалопатии	Пути и принципы коррекции
Гипераммониемия	Прием неабсорбируемого дисахарида – лактулозы. Механизм действия: подавление образования аммиака в кишечнике; стимуляция его выхода из крови в кишечник; Малобелковая диета – уменьшение возможности образования аммиака; Применение антибиотиков, плохо абсорбирующихся из кишечника (неомицина и др.) – гибель бактерий, продуцирующих аммиак; Борьба с обстипацией – стимуляция пассажа аммиака по кишечнику; Прием L-орнитина L-аспартата – стимуляция образования мочевины из аммиака.
«Эксайтотоксич-ность»	Использование антагонистов протеинкиназы С и антагонистов NMDA-рецепторов нейронов.
Действие ложных нейротрансмиттеров	Диета с высоким содержанием разветвленных аминокислот (изолейцина, лейцина, валина) и с ограничением содержания ароматических аминокислот (фенилаланина, триптофана, тирозина) – уменьшение продукции «ложных» нейромедиаторов.
Повышенное образование и действие эндогенных бензодиазепинов	Применение белков-игибиторов, связывающих бензодиазепины, и антагонистов ГАМК-ергических рецепторов.
Портосистемное шунтирование крови	Создание трансюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунта; трансплантация печени
Печеночно-клеточная недостаточность в результате массивного некроза печени	Трансплантация печени.

Патогенез портальной гипертензии и ее осложнений

Портальная гипертензия представляет собой стойкое повышение кровяного давления в системе воротной вены свыше 12 мм рт. ст. Воротная вена собирает венозную кровь от непарных органов брюшной полости и образуется после слияния верхней мезентериальной вены и селезеночной вены. Назначение воротной вены состоит в доставке крови от органов брюшной полости в печень для обезвреживания. В физиологических условиях давление в системе воротной вены составляет 5-10 мм ртутного столба (мм Hg).

Видоизменив формулу закона Ома, получим, что давление внутри сосуда (P) прямо пропорционально кровотоку в нем (F) и сопротивлению кровотоку (R): P=F×R. Следовательно, портальная гипертензия возникает либо при увеличении кровенаполнения системы v. porta, либо при повышении сосудистого сопротивления, либо при сочетании этих причин.

В соответствии с законом Пуазейля, даже незначительное уменьшение радиуса кровеносного сосуда приводит к выраженному увеличению сосудистого периферического сопротивления. Такая ситуация имеет место при циррозе печени, когда повышение сопротивления кровеносных сосудов печени вызвано не только нарушением ее архитектоники, но и сокращением миофибробластов, активацией звездчатых клеток и сокращением гладкомышечных клеток печеночных вен. Увеличение сопротивления в системе портальной вены наблюдается также под влиянием эндотелина-1, α-адреномиметиков и ангиотензина –II.

Рост кровотока в системе воротной вены может быть вызван увеличением кровенаполнения артериальных сосудов органов брюшной полости. Это наблюдается при резком повышении высвобождения в кровь эндогенных вазодилататоров.

В зависимости от причины, вызвавшей портальную гипертензию, различают следующие ее виды:

прегепатическая; интрагепатическая; постгепатическая.

Прегепатическая портальная гипертензия развивается при следующих формах патологии: тромбозе портальной вены, тромбозе селезеночной вены, врожденной атрезии или стенозе портальной вены, cдавлении v. porta извне (опухолями, рубцовой тканью), а также при наличии артериовенозных фистул в брюшной полости. Все эти причины, за исключением последней, приводят к увеличению сопротивления кровотоку в системе воротной вены.

Интрагепатическая портальная гипертензия может быть обусловлена ростом сопротивления кровотоку как на пресинусоидальном уровне, так и на синусоидальном  и постсинусоидальном уровнях. Так, интрагепатическая пресинусоидальная портальная гипертензия развивается:

на ранних стадиях первичного билиарного цирроза печени и идиопатической портальной гипертензии; при узловой регенераторной гиперплазии печени, когда узлы регенерации сдавливают венулы портальной системы; при миелопролиферативных заболеваниях и метастазах злокачественных опухолей в печень; при поликистозе печени; при гранулематозных заболеваниях печени (саркоидозе, туберкулезе); при шистосомозе. Это повсеместно распространенное паразитарное заболевание является одной из самых частых причин портальной гипертензии. Яйца шистосом, мигрирующие из кишечных вен, попадают в систему воротной вены и вызывают гранулематозное воспаление печени.

Интрагепатическая, преимущественно синусоидальная и/или постсинусоидальная портальная гипертензия имеет место при следующих формах патологии:

циррозе печени; остром алкогольном гепатите; остром и острейшем гепатитах; развернутых стадиях первичного билиарного цирроза и идиопатической портальной гипертензии; веноокклюзионных заболевания печени; передозировке витамина А. Если витамин А в течение нескольких месяцев принимается в дозах, в 3 и более раз превышающих рекомендуемые, развивается перицеллюлярный фиброз печени, который может осложниться портальной гипертензией.

К развитию постгепатической портальной гипертензии приводят: обструкция нижней полой вены, правожелудочковая сердечная недостаточность, констриктивный перикардит, трикуспидальная регургитация, синдром Бадда-Киари (тромбоз печеночных вен), наличие фистул между воротной веной и печеночной артерией, а также увеличение кровотока в системе воротной вены.