Патофизиология печени (стр. 6 )

Гепатоцеллюлярные заболевания	Холестатический синдром
Значительное Повышение активности: АлАТ, АсАТ, ЛДГ5, МДГ, ГлДГ В меньшей степени - повышение активности ЩФ, γ-ГТП, 5 ‘-НТ, ЛАП	Значительное Повышение активности: ЩФ, γ-ГТП, 5 ‘-НТ, ЛАП В меньшей степени - повышение активности АлАТ, АсАТ, ЛДГ5, МДГ, ГлДГ

Патофизиологическая характеристика циррозов печени

Цирроз печени представляет собой конечную стадию развития хронических заболеваний печени, характеризующуюся избыточным накоплением в печени компонентов внеклеточного матрикса - коллагена, гликопротеинов, протеогликанов (т. е. фиброзом печеночной паренхимы) и нарушением нормальной архитектоники печени из-за появления очагов регенерации гепатоцитов. Этот термин впервые был использован Лаэннеком, а в переводе с греческого языка «scirrhus» означает «апельсин» или «красно-бурый». Именно такой выглядит поверхность при циррозе.

Этиология цирроза печени. Наиболее часто он развивается на фоне вирусного гепатита С, алкогольного поражения печени, их сочетания, а также гепатита В. Достаточно часто причину развития цирроза печени установить не удается, и в этом случае говорят о криптогенном циррозе. Кроме того, к циррозу печени могут приводить аутоиммунные гепатиты, аутоиммунные поражения внутрипеченочных желчевыводящих протоков (первичный билиарный цирроз), склерозирующий холангит, гемохроматоз, болезнь Вильсона-Коновалова, дефицит α1-антитрипсина, гранулематозные заболевания, лекарственные поражения печени, сосудистые заболевания печени и др.

Патогенез цирроза печени можно представить в виде следующей схемы: действие патогена → поражение гепатоцитов → воспаление → активация звездчатых клеток печени (клеток Ито) паракринно действующими веществами (цитокинами и факторами роста), высвобождаемыми гепатоцитами, Купферовскими макрофагами и эндолиоцитами синусоидов → образование звездчатыми клетками волокон коллагена типов I, III, V, гликопротеинов и протеогликанов → отложение компонентов внеклеточного матрикса в пространствах между гепатоцитами и синусоидами (пространствах Диссе); приобретение звездчатыми клетками «сократительного» фенотипа → повышение гидростатического давления в портальной системе печени → шунтирование крови в печени → гипоксия гепатоцитов → усиление фиброза паренхимы печени, появление очагов регенерации гепатоцитов → увеличение выраженности портальной гипертензии → печеночная недостаточность, асцит, гепаторенальный синдром → развитие полиорганной недостаточности → гибель пациента.

Необходимо подробнее рассмотреть механизмы формирования портальной гипертензии при циррозе печени. Эти механизмы следующие:

отложение компонентов внеклеточного матрикса в пространствах Диссе; сокращение звездчатых клеток и уменьшение просвета синусоидов; повышение сопротивления в сосудах портальной системы в результате сдавления венул портальной системы узлами регенерации и в результате увеличения локального образования веществ с вазоконстрикторным действием, в частности, эндотелина-1; увеличение наполнения системы портальной вены из-за снижения тонуса артериальных сосудов органов брюшной полости. Последнее обусловлено тем, что при циррозе печени увеличивается локальное образование в этих сосудах веществ с сосудорасширяющим действием – глюкагона, ВИП, субстанции Р, простациклина, ФНО-α и оксида азота.

Существуют некоторые отличительные особенности патогенеза цирроза на фоне различных заболеваний печени. Так, при гемохроматозе цирроз печени является следствием повреждения гепатоцитов активными формами кислорода, т. е. – «окислительного» стресса из-за внутриклеточного накопления ионов редокс-активного железа. Сходный механизм повреждения гепатоцитов и цирроза печени имеет место при болезни Вильсона-Коновалова. Однако, помимо поражения гепатоцитов АФК вследствие накопления в этих клетках ионов меди, их повреждение также может быть обусловлено холестазом. Характерной чертой цирроза печени при болезни Вильсона-Коновалова является его раннее развитие, преимущественно в детском возрасте. Цирроз печени при дефиците α1-антитрипсина часто сочетается с эмфиземой легких. Это аутосомно-рецессивная форма патологии, при которой в плазме крови снижается содержание протеинов, ингибирующих активность трипсина. Цирроз печени является также следствием и холестаза, наблюдаемого при дефиците α1-антитрипсина. При этом заболевании велик риск развития гепатоцеллюлярной карциномы.

Первичный билиарный цирроз печени – заключительный этап хронического аутоиммунного поражения клеток желчевыводящих протоков. Эта форма патологии чаще развивается у женщин 30-65 летнего возраста, как правило, имеющих различные аутоиммунные заболевания. В сыворотке крови таких пациентов имеются аутоантитела против многих компонентов клеток (митохондрий, ядер, рецепторов, рибонуклепротеинов и др.). Комплексы антиген-антитело могут повреждать эпителиоциты желчных капилляров и активировать систему комплемента. Повреждение эпителиоцитов также вызывают CD4+-лимфоциты. В результате развивается хронический деструктивный холангит с ярко выраженными проявлениями холестатического синдрома, и особенно – мучительным кожным зудом.

Печеночная недостаточность

Печеночная недостаточность – патологическое состояние, возникающее вследствие первичного и вторичного нарушения функций печени  и характеризующееся расстройствами белкового, жирового и углеводного  обменов, детоксикационной функции печени и развитием энцефалопатии.

По этиологии различают печеночно-клеточную недостаточность, развивающуюся в результате массивной гибели гепатоцитов (при вирусных гепатитах, интоксикациях гепатотропными ядами, лекарственных поражениях печени и др.) и портосистемную печеночную недостаточность. Последняя встречается при циррозах печени, когда из-за нарушения архитектоники печени кровь из воротной вены шунтируется, т. е. сбрасывается в печеночные вены без детоксикации. По скорости развития печеночная недостаточность может быть острейшей (фульминантной), острой, подострой и хронической.

Патогенез расстройств, наблюдаемых в организме при печеночной недостаточности

1. Нарушения белкового обмена. Нарушается белоксинтезирующая функция печени. В первую очередь в крови снижается количество альбуминов, что приводит к падению онкотического давления плазмы крови и способствует образованию отеков и асцита. Уменьшение синтеза в печени белков – факторов свертывания крови (фибриногена, протромбина, а также III, V, VII, IX, X и XI факторов свертывания крови) характеризуется различными проявлениями геморрагического синдрома. Снижение образования транспортных белков (гаптоглобина, трансферрина, церуллоплазмина, белков-переносчиков стероидных гормонов) способствует нарушению фармакокинектики многих лекарственных препаратов, расстройствам обмена микроэлементов и эндокринным расстройствам.

2. Нарушения углеводного обмена. При печеночной недостаточности в гепатоцитах резко уменьшается содержание гликогена и угнетаются процессы глюконеогенеза. Кроме того, нарушается ответ гепатоциов на действие глюкагона, который в физиологических условиях стимулирует глюконеогенез. Действие этих механизмов проводит к гипогликемии. При портосистемной печеночной недостаточности выраженность гипогликемии усугубляется тем, что в крови увеличивается содержание инсулина из-за невозможности его деградации гепатоцитами при шунтировании крови.

3. Расстройства жирового обмена при печеночной недостаточности характеризуется изменениями содержания холестерина и липопротеинов в сыворотке крови.

4. Желтуха при печеночной недостаточности обусловлена нарушением функций и/или гибелью гепатоцитов. В сыворотке крови возрастает содержание как неконъюгированного, так и конъюгированного билирубина.

5. ДВС-синдром. Механизмы его развития при печеночной недостаточности следующие:

активация XII фактора свертывания крови эндотоксином и желчными кислотами; нарушение синтеза факторов свертывания крови в печени; тромбоцитопения. Ее вызывают: гиперспленизм – увеличение размеров селезенки, чаще встречающееся при циррозе печени и сопровождающееся повышенным разрушением тромбоцитов; уменьшение образования тромбоцитов в костном мозге из-за интоксикации; потребление тромбоцитов в I фазу ДВС-синдрома и нарушение их функций.

6. Эндокринные расстройства в первую очередь обусловлены нарушениями метаболизма половых гормонов. У мужчин андрогены метаболизируются в печени, где они превращаются в эстрогены. При печеночно-клеточной недостаточности эффективность этого пути в печени снижена, а конверсия андрогенных предшественников в эстрогены происходит в основном в коже, жировой ткани, мышцах и костной ткани. Если, помимо нарушения функций гепатоцитов, происходит портосистемное шунтирование крови, то время циркуляции гормонов с эстрогеноподобной активностью увеличивается. Уменьшение образования глобулина, связывающего половые гормоны, усиливает выраженность гиперэстрогенемии. Поэтому у мужчин появляются признаки феминизации: гинекомастия, снижение либидо, импотенция, атрофия яичек, утрата полового оволосенения. У женщин эндокринные расстройства при печеночной недостаточности характеризуются различными нарушениями менструального цикла.

7. Гепаторенальный синдром – потенциально обратимое нарушение функций почек при печеночной недостаточности. Он характеризуется олигурией или анурией и азотемией. При этом в почках отмечаются, как правило, минимальные морфологические изменения, и после трансплантации печени функции почек полностью восстанавливаются. Основным механизмом развития гепаторенального синдрома является нарушение перфузии почек из-за спазма почечных артерий. Спазм этих сосудов обусловлен нарушением баланса между вазоконстрикторами и вазодилататорами: увеличивается образование ангиотензина-II, вазопрессина и норадреналина на фоне уменьшения продукции простагладинов Е2, простациклина и предсердного натрийуретического пептида.

8. Гепатопульмонарный синдром. В основе патогенеза этого синдрома лежит развитие артериовенозных анастомозов в легких и артериовенозное шунтирование крови. Точная причина этого явления неизвестна. Кроме того, при этом синдроме кривая диссоциации окси-Hb смещается вправо, т. е. сродство гемоглобина к кислороду уменьшается и развивается альвеолярная гиповентиляция легких.