Очищение крови и смертность при сепсисе:
Мета-анализ рандомизированных исследований
Feihu Zhou, MD, PhD1,2; Zhiyong Peng, MD, PhD1; Raghavan Murugan, MD, MS, FRCP1; John A. Kellum, MD, MCCM1
Цели: Несмотря на то, что очищение крови в анимальных моделях дало неплохие результаты, они оказались неоднозначными. Поэтому, чтобы определить связь между различными способами очищения крови и летальностью при сепсисе, мы
провели систематический обзор и мета-анализ рандомизированных исследований.
Источники данных: Мы выбрали исследования из MEDLINE, EMBASE, а также из базы данных Cochrane Library с января 1966 по май 2012 года.
Отбор исследований: В анализ вошли исследования сепсиса и различных методов очищения крови, т. е. гемофильтрации, гемоперфузии, плазмафереза или гемодиализа без очищения крови (контрольная группа).
Выбор данных: Исследования отбирали два независимых автора. Все подсчеты проводили с помощью моделирования случайных эффектов. Качество исследований оценивали по шкале Jadad, а систематическую ошибку – по воронкообразному графику и статистике Эггера.
Основные результаты: Очищение крови снижает летальность пациентов (35,7% против 50,1%; отношение шансов 0,69 [95% ДИ, 0.56-0.84]; р<0,001; 16 испытаний, 827ч.). В основном этому способствовали гемоперфузия (ОШ 0,63 [95% ДИ, 0.50-0.80]; р<0,001; 10 испытаний, 557ч.) и плазмаферез (ОШ 0.63 [95% ДИ, 0.42-0.96], р=0,03; два исследования, 128ч.). Без учета исследований, в которых проводилась гемоперфузия с полимиксином В, очищение крови не ассоциировалось со снижением смертности (ОШ 0.89 [95% ДИ, 0.71-1.13], р = 0,36; восемь испытаний, 457ч.).
Выводы: очищение крови, включая гемоперфузию, плазмаферез и гемофильтрацию с гемоперфузией снижает смертность у септических пациентов. В основном, такие результаты были достигнуты под влиянием японских исследвоаний, изучающих гемоперфузию с полимиксином В (Crit Care Med 2013; 41:2209-2220).
Ключевые слова: очищение крови; цитокины; воспаление; мета-анализ;
смертность; сепсис.
Тяжелый сепсис определяется как сепсис с острой органной дисфункцией, в США он ежегодно поражает более 750 000 человек и уровень смертности варьируется от 28% до 50%. Его лечение поддерживал только американский Минздрав, т. к. лекарственная индустрия не могла оказать адекватной помощи пациентам, а медицинское сообщество срочно подбирало возможную терапию. Инфекцию лечили с помощью антибиотиков, не заостряя внимание на сепсисе. Поэтому, спустя более 20 лет наблюдений, в качестве антисептической терапии предложили экстракорпоральное очищение крови. Однако до сих пор ни одно испытание данной методики не опубликовали.
Сепсис включает сложные взаимодействия между эндотелиальными
клетками, тромбоцитами, лейкоцитами, системой свертывания крови и несколькими противовоспалительными медиаторами, которые приводят к развитию полиорганной дисфункции и смерти. Т. к. у пациентов с сепсисом и септическим шоком повышается вероятность летального исхода при высоких концентрациях циркулирующих воспалительных и противовоспалительных цитокинов, для модулирования иммунного ответа в некоторых центрах используют экстракорпоральное очищение крови. В отличие от препаратов, ориентированных на конкретные медиаторы, очищение крови может влиять на широкий спектр молекул.
При сепсисе использовали различные способы очищения крови, такие как высокообъёмная гемофильтрация, гемофильтрация с высокой адсорбцией и высокопроницаемыми мембранами, плазмаферез, а также сочетанная плазмофильтрация и адсорбция. Недавно, благодаря технологическим новинкам, появились новые методы данной терапии, в частности гемоперфузии. Однако применение этой методики сомнительно, т. к. ее результаты весьма неоднородны. Кроме того, нет систематических обзоров, которые бы объединяли данные экстракорпорального очищения крови и сравнивали их с обычной терапией. Поэтому, чтобы оценить влияние очищения крови на летальность пациентов, мы
провели систематический обзор и мета-анализ, которые будут способствовать дальнейшим исследованиям.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Выбор исследований
Мы проанализировали данные MEDLINE, EMBASE и Центрального Кокрановского регистра контролируемых исследований в период с 1 января, 1966, по 1 мая 2012. Поиск проводили по следующим категориям:
1) модальность очищения крови ("гемофильтрация", "почечная терапия", "очищение крови", "диализ", "гемоперфузия", "гемоадсорбция", "плазмофильтрация" или "плазмаферез");
2) заболевания ("сепсис ", "инфекция", "септический шок", "синдром системного воспалительного ответа", "ССВО", "синдром множественной органной дисфункции" или "MODS");
3) прочее ("исход", "блок интенсивной терапии", "ОИТ", " критически больные пациенты", "смертность" или "прогноз").
Ограничения: язык исследования – английский, испытуемые – люди. Мы использовали только определенные РКИ, и, т. к. детский сепсис имеет другую инфекционную этиологию и реакцию организма, мы исключили из анализа пациентов, моложе 18 лет. Для поиска дополнительных информационных источников мы отсканировали библиографию всех исследований и статей.
Мы распределили исследования по типу очищения крови. Те РКИ, в которых применялась постоянная или интермиттирующая гемофильтрация, классифицировали как «гемофильтрация», независимо от ее скорости, длительности и частоты. Исследования, в которых сорбент непосредственно контактирует с кровью в экстракорпоральном контуре, отнесли к гемоперфузии, а остальные РКИ (с замещением плазмы) классифицировали как «плазмаферез». Также рассматривалась стандартная терапия (в том числе инфузионная, питательная, антимикробная и т. д.), но без экстракорпорального очищения крови.
Оценка качества
Мы оценили качество каждого исследования, включенного в мета-анализ, по шкале
Jadad, где учитывалась рандомизация, неосведомленность врачей (слепые исследования), критерии исключения и зачисления. По данной шкале РКИ получали от 1 до 5 баллов. Для оценки качества по двум из пяти пунктов шкалы требовались двойные слепые исследования. Поэтому, мы провели односторонние слепые исследования для данного мета-анализа.
Интерпретация данных и клинические результаты
Два независимых автора (F. Z.,Z. P.) интерпретировали данные по рекомендациям для проведения систематических обзоров исследований, посвященных лечению, - PRISMA, согласовывая любые расхождения. В стандартную информацию для каждого исследования входили: первый автор, дизайн, год издания, общее количество пациентов, характеристики, результаты и типы сепсиса. Кроме того, мы оценили способ очищения крови, а также сравнили результаты по первичной конечной точке (смертность или другие физиологические показатели) межу данной процедурой и стандартным лечением. В нескольких испытаниях смертность была основной конечной точкой, но если ее оценивали несколько раз, то в расчет брали данные последнего наблюдения.
Статистический анализ
Мы рассчитали коэффициенты риска (ОР) и 95 % ДИ для каждого испытания, исходя из показателей смертности и способа очищения крови. В мета-анализе учитывалась статистическая неоднородность испытаний, с процентным, а не случайным выражением всех вариаций. Т. к. по сравнению с фиксированной моделью модель случайных эффектов обеспечивает более консервативный подход и учитывает статистическую неоднородность, мы использовали ее для наших подсчетов совместно с методом Лэрда, рассматривающим вариации результатов как внутри, так и между исследованиями.
Также, для выявления факторов, повлиявших на результаты лечения, мы провели ряд анализов чувствительности и определили ОР смертности в группах пациентов: средний возраст ≥ 60 или < 60 лет; ≥ 28 или < 28 баллов по APACHE; тяжелый сепсис или септический шок; год издания ≥ 2005 или < 2005; баллы по Jadad - ≥ 3 или < 3. Мы оценили систематическое смещение с помощью воронкообразных графиков и статистических анализов Эггера (Stata версия 10.0, StataCorp, Колледж Стейшн, штат Техас). Статистически значимое р было менее 0,05. Для остальных анализов использовалась система Manager, версия 5.1.2 (RevMan, The Cochrane Collaboration, Оксфорд, Великобритания).
РЕЗУЛЬТАТЫ
Выбор и характеристики испытаний
Первоначально мы отобрали 1717 исследований (рис. 1). В связи с дублированием публикации исключили 128, а из-за несоответствия заданным критериям – 1553 исследования. Затем, мы внимательно изучили материал оставшихся 36 исследований и исключили еще 20, потому что они: не сообщали о результатах сравнения очищения крови со стандартной терапией (15шт), рассматривали пациентов без сепсиса (3) и не сообщали о смертности (2).
В таблице 1 приведены характеристики рандомизированных испытаний. Десять из них были исследованиями одного центра и шесть – многоцентровыми. Все они проводились с 1999 по 2010 год. Шесть исследований, в которых сообщалось о гемоперфузии, прошли в Японии. Испытуемым пациентам было от 33 до 75 лет ; 637 (77%) больных находились в отделении интенсивной терапии; средний балл по APACHE II = 24.2. Сепсис или тяжелый сепсис диагностировали по критериям согласительной конференции Американского колледжа торакальных врачей и общества по лечению больных, находящихся в критическом состоянии.
В 10 исследованиях были пациенты с тяжелым сепсисом и септическим шоком, в 5 были только больные с сепсисом, и еще одно включало пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком. Для очищения крови в 10 исследованиях применяли гемоперфузию, в 4 - гемофильтрацию и в 2 - плазмаферез. В 6 исследованиях сообщается о 28-дневной смертности, а в 4 - о госпитальной летальности, 2 исследования сообщали о 28-дневной смертности и летальности в ОИТ, а еще одно представило данные о 14-дневной смертности. Еще три исследования сообщили о смертности, но без указания точных сроков наблюдения. Во всех исследованиях очищение крови сравнивали со стандартной терапией, оценивая выживаемость, гемодинамику или изменение органных функций у пациента.
Очищение крови и смертность
Общая смертность в 16 испытаниях составила 42,7%. В группе с очищением крови умерло 35,7%, а в группе стандартной терапии - 50,1% больных. Следовательно, очищение крови в целом снижает общую (ОР 0,69 [95% ДИ, 0.56-0.84]; р<0,001), 28-дневную (ОР 0,80 [95% ДИ, 0.64-0.99], р = 0,04) и госпитальную смертность септических пациентов (ОР = 0,57 [95% ДИ, 0.44-0.75]; р <0,001) (рис. 2). При этом значительной гетерогенности не было обнаружено (ч І = 20,54, DF = 15, р = 0,15; IІ = 27%; Рис. 2).
Способ очищения крови и смертность
Мы обнаружили, что гемоперфузия (ОР, 0.63 [95% ДИ, 0.50-0.80]; р<0,001; 10 испытаний, 557ч; неоднородность, р = 0,15) или плазмаферез (ОР, 0.63 [95% ДИ, 0.42-0.96], р = 0,03; два исследования, 128ч; неоднородность, р = 0,80) снижают смертность у септических пациентов. Однако мы не наблюдали подобного эффекта при гемофильтрации (ОР, 1.13 [95% ДИ, 0.75-1.71], р = 0,56; четыре исследования, 142ч; неоднородность, р = 0,74; Рис. 3А). Также, смертность снижалась при гемоперфузии с полимиксином В (PMX - B) (ОР, 0,57 [95% ДИ 0.45-0.72]; р <0,001; восемь испытаний, 370ч; неоднородность, р = 0,32), но, без полимиксина (ОР, 0.98 [95% ДИ, 0.66-1.47]; р = 0,94; два исследования, 187ч; неоднородность, р = 0,44), даже с учетом всех подобных исследований (ОР, 0.89 [95% ДИ, 0.71-1.13], р = 0,36; восемь испытаний, 457ч; неоднородность, р = 0,55) такого эффекта не было. Большую пользу принесла гемофильтрация в сочетании с гемоперфузией (ОР 0,69 [95% ДИ, 0.55-0.87], р = 0,002; 14 испытаний, 699ч; неоднородность, р = 0,09) , чем гемофильтрация в отдельности. Но, с другой стороны, плазмаферез в сочетании с гемофильтрацией не влиял на смертность (ОР, 0.85 [95% ДИ 0.63-1.14]; р = 0,28; шесть исследований, 270ч; неоднородность, р = 0,41; Рис. 3А). Японские исследования подтверждают снижение смертности при проведении очищения крови у септических пациентов (ОР, 0.50 [95% ДИ, 0.36-0.70]; р<0,001; шесть испытаний; 271ч; неоднородность, р=0,18), но, объединенные результаты из других стран не были столь однозначными (ОР 0,86 [95% ДИ, 0.69-1.06]; р = 0,16; 10 испытаний, 556ч; неоднородность, р = 0,58).
Анализ чувствительности
Мы провели анализ чувствительности путем его стратификации по описанным выше подгруппам (табл. 3). В подгруппах по возрасту (≥ 60 против <60) и APACHE II (≥ 28 против < 28) не было найдено существенных различий. Однако в септической подгруппе очищение крови имело другие результаты (ОР 0,40 [95%
ДИ 0.26-0.64]; р<0,001; пять испытаний, 140ч) по сравнению с пациентами с тяжелым сепсисом и септическим шоком (ОР, 0,79 [95% ДИ, 0.62-1.00]; р = 0,05; 10 испытаний, 589ч), с р значением по межгрупповому взаимодействию - 0,01 (Табл. 3). Те же результаты получались при стратификации по году издания (р = 0,04; табл. 3). Качество исследований (Jadad ≥ 3 или < 3) на результаты не повлияло (р = 0,64). Также мы провели анализ исследований гемоперфузии, учитывая средний возраст пациентов (≥ 60 против <60 лет), APACHE II (≥ 28 против < 28) и год издания исследования (до или после 2005г.). По всем параметрам были получены последовательные результаты, кроме года издания исследований (р=0,28; табл. 3).
Побочные эффекты
При очищении крови наблюдалось несколько клинически значимых побочных эффектов. В двух исследованиях сообщалось о мгновенных ухудшениях (лихорадка), возможно связанных с системой очищения крови. Также Круз и др. сообщили о следующих побочных реакциях: свертывание крови (четыре случая, 6%), артериальная гипотензия (1 случай, 1,5%), тахикардия (два случая, 3%). Бузунд и др. отметили шесть случаев гипотонии во время плазмафереза и реакцию на свежезамороженную плазму у одного пациента.
Качество и необъективность исследований
Все испытания, включенные в мета-анализ, были рандомизированы и опубликованы. Средний балл по Jadad = 2,75. Семь испытаний получили 3 и более баллов, а девять - два и менее (таблица 1). Необъективность исследований не подтвердилась (р = 0,14;. Рис 4, А и В).
ОБСУЖДЕНИЕ
Мы доказали, что очищение крови посредством гемоперфузии (также в сочетании с гемофильтрацией) и плазмафереза значительно снижает смертность среди пациентов с сепсисом, тяжелым сепсисом и септическим шоком. Таким образом, дальнейшие исследования в данной области актуальны.
Ранние клинические и экспериментальные исследования были сосредоточены на методах лечения почечной недостаточности, особенно непрерывной вено-венозной гемофильтрации. В основном, они применяют стандартные "почечные дозы", но, в то же время, все чаще используют высокообъемную гемофильтрацию. Однако повышенные дозы гемофильтрации, по данным большинства многоцентровых клинических испытаний, не улучшают выживаемость пациентов. Положительной динамики не было ни у больных с почечной недостаточностью, ни с сепсисом. Возможно, стандартная заместительная почечная терапия не влияет на воспалительные медиаторы, поэтому, для улучшения выживаемости септических пациентов необходимы альтернативные методы, такие как очищение крови.
Тем не менее, точные цели очищения крови при сепсисе неизвестны. Недавно мы показали, что у грызунов серьезные изменения септических медиаторов не указывают на необходимость гемоперфузии. Действительно, причиной смерти при сепсисе (или критическом заболевании в целом) все чаще становится иммуносупрессия, а не цитотоксическое воспаление. Таким образом, целью иммунной модуляции могут быть факторы, подавляющие иммунитет, эффекторные клетки или, возможно, хемокиновые градиенты.
Альтернативные методы стандартной гемофильтрации у пациентов с септическим шоком, такие как непрерывная вено-венозная гемофильтрация с высокой адсорбцией, более эффективно снижают концентрацию цитокинов в плазме и дозы норадреналина. Однако гемоперфузия и плазмаферез остаются лучше изученными современными методами. Например, по сравнению с обычным лечением, гемоперфузия с полимиксином В улучшает выживаемость пациентов. Испытания, включенные в данный мета-анализ, отличаются по методу очищения крови и отражают различные клинические подходы, составляющие пробную методологию. Интересно, что, несмотря на различные способы очищения крови, мы получили достаточно последовательные результаты без существенной неоднородности. К тому же, риск систематической ошибки был низким, хотя, учитывая ограниченность статистики Эггерса, его нельзя полностью исключать.
Мы сделали удивительное открытие (таблица 3), которое заключалось в том, что, несмотря на более низкий риск смерти в некоторых подгруппах пациентов (возраст < 60, < 28 баллов по APACHE II, нетяжелый сепсис), влияние очищения крови на выживаемость не ослабевало. Это открытие может быть особенно значимым, т. к. многие исследования ориентируются на пациентов с тяжелым сепсисом. Недостатком данных исследований является включение пациентов на поздних стадиях сепсиса, когда выбранные методы лечения могут оказаться менее эффективными. Когда выяснилось, что доклинические модели часто основываются на начальной или предварительной терапии в анимальных моделях, сомнения по поводу этой стратегии усилились. Поэтому, в будущих испытаниях, возможно, понадобиться еще раз рассмотреть данный аспект.
У пожилых пациентов был повышенный риск смерти и более короткая продолжительность жизни. Однако, сравнивая больных старше и моложе 60 лет, мы не нашли разницы в эффекте очищения крови. Исследуя когорту больных старше и моложе 50 лет с острой почечной недостаточностью, Брар и др. сообщили, что выживаемость после непрерывной почечной терапии составила 22% и 50%.
Некоторые исследователи пытались изучить комбинацию различных методов очищения крови для лечения пациентов с сепсисом или септическим шоком. Например, Енекава и др. сообщили, что пациенты с тяжелым сепсисом отреагировали на лечение, сочетающее ЛПС-аферез и гемодиафильтрацию. И хотя для изучения данного подхода доступно слишком мало исследований, комбинированная терапия, ориентированная на сепсис, эндотоксины или цитокины, кажется привлекательной.
Качество выбранных исследований не повлияло на полученные результаты. Несмотря на значительные разночтения в исследованиях, изданных в разные годы (р = 0,04), мы не получили подобного эффекта, анализируя только гемоперфузию (р = 0,28). Однако стоит сказать еще о ряде ограничений. Во-первых, исследования, вошедшие в мета-анализ, были небольшими (в основном менее 80 испытуемых и ни одного исследования, включающего более 150 человек) и не отличались высоким качеством (в среднем 2.75 по Jadad). Поэтому риск ложноположительного эффекта при объединении таких исследований хорошо известен. Следовательно, наши результаты не являются основанием для изменения клинической практики, а, вероятнее всего, подтверждают необходимость дальнейших исследований в связи с создавшейся ситуацией в лечении сепсиса. Кроме того, мы отмечаем существенные региональные различия в управлении сепсисом, и тот факт, что очищение крови пока не приобрело мировую известность. Во-вторых, результаты выживаемости не стандартизировали, и разные авторы выбрали различные конечные точки. Таким образом, смертность (госпитальную, 28-дневную и т. д.) как конечную точку для всех выбранных испытаний нельзя было использовать. В большинстве испытаний данные пациентов в выбранной точке были недоступны, поэтому мы не пытались провести соответствующий анализ. В-третьих, исследования не были двойными слепыми, поэтому была определенная вероятность необъективности испытаний. Также, в отсутствие стандартизации возможна недооценка побочных эффектов очищения крови, и ни одно исследование не проводило систематический отбор данных для отчетности.
Наконец, мы признаем, что сепсис - сложное заболевание,
и очищение крови является серьезным вмешательством. Ее эффективность может зависеть от индивидуальных параметров лечения, которые применяют отдельные центры для эпидемиологии сепсиса. Например, очищение крови влияет на концентрацию препаратов (антибиотиков) в крови. Возможно, очищение крови имеет другой эффект в сочетании с антибиотиками, в зависимости от временной и пиковой кинетики препарата. Т. к. выбор антибиотиков частично зависит от клиники, разумно предположить, что результаты очищения крови в разных медицинских центрах могут варьироваться. Также, согласно полученным данным, мы полагаем, что основное влияние на положительный исход оказывает гемоперфузия с полимиксином В. Несмотря на то, что общий эффект очищения крови коррелирует с результатами РМХ-гемоперфузии (р = 0,15; IІ = 27%), он значительно меньше (ОР 0,89 против 0,57) и не достигает уровня статистической значимости. Поэтому здесь необходимы дополнительные исследования, несмотря на полученные нами результаты и возможную эффективность данной терапии.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В заключение, объединенные результаты нескольких небольших исследований
среднего качества показывают, что очищение крови (гемоперфузия или плазмаферез, а также гемофильтрация в сочетании с гемоперфузии) связано со снижением смертности у пациентов с сепсисом. В основном этого достигли с помощью РМХ-гемоперфузии.
