Причины, механизмы и клинические следствия ожирения (стр. 2 )

Обестатин  - пептид, состоящий из 23 аминокислотных остатков и образующийся клетками желудка, также обнаруживается в плазме крови, селезенке, грудном молоке и молочных железах. Обестатин подавляет аппетит, способствует уменьшению потребления пищи, снижению массы тела, а также подавлению секреции инсулина при увеличении содержания глюкозы в крови после еды. Помимо этого, обестатин регулирует пролиферативную активность целого рядя клеток, способствует нормализации сна и улучшению памяти. Установлено, что у пациентов с СД2 в-клетки поджелудочной железы менее чувствительны к действию обестатина, что способствует меньшей секреции инсулина после приема пищи у таких пациентов. 

Пептид YY образуется в эндокринных клетках поджелудочной железы, а также в эндокринных клетках толстого кишечника. Уровень секреции этого пептида натощак невысокий, но заметно возрастает после приема пищи. В экспериментальных исследованиях, выполненных на лабораторных животных, установлено, что внутривенное введение пептида YY способствует уменьшению потребления пищи. Доказано также, что при хирургических вмешательствах, выполненных на желудке, с созданием анастомозов между желудком и тонким кишечником, концентрация пептида YY значительно возрастает, что отчасти объясняет снижение массы тела у таких пациентов. Было установлено, что резкое снижение концентрации этого пептида в крови обнаруживается у пациентов, страдающих синдромом Прадера-Вилли. При этой генетически обусловленной форме патологии, обусловленной изменениями в 15-й хромосоме, наблюдаются гипоталамические расстройства, выраженное ожирение, нарушения репродуктивной системы, различные пороки развития, а также задержка психического развития.

Амилин – пептид, секретируемый, наряду с инсулином, в-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Этот белок способствует уменьшению потребления пищи.

Центральное звено «липостата» представляет собой, главным образом, аркуатное ядро гипоталамуса, в состав которого входят нейроны нескольких типов: нейроны, образующие проопиомеланокортин (POMC), и нейроны, образующие «транскрипты, регулируемые кокаином и амфетамином» (CART), а также нейроны, синтезирующие нейропептид Y (NPY) и нейроны, образующие агути-связанный пептид (AgRP), см. рис. 29. Эти нейроны также взаимодействуют с другими нейронами гипоталамуса. Активация нейронов POMC/CART лептином приводит к стимуляции образования α-меланостимулирующего гормона, который связывается с меланокортиновыми рецепторами 3-го и 4-го типов (нейронами 2-го порядка). Итогом этих взаимодействий является как стимуляция расходования энергии вследствие повышения физической активности индивидуума и стимуляции у него теплопродукции из-за высвобождения норадреналина из нервных окончаний, расположенных в жировой ткани, так и подавление аппетита. Известно, что мутации гена, ответственного за образование меланокортинового рецептора 4-го типа, встречающиеся чаще, чем мутации генов ob или db, также приводят к развитию ожирения у пациента.

Активация нейронов NPY/AgRP под влиянием грелина сопровождается повышением активности рецепторов 1-го типа к нейропептиду Y, находящихся в паравентрикулярном ядре гипоталамуса, что вызывает в конечном итоге повышение аппетита, уменьшение расходования энергии и, в конечном итоге, повышение массы тела.

Изложенные выше механизмы функционирования «липостата», во-первых, позволяют лучше понять причины и механизмы развития ожирения, и, во-вторых, создают теоретическую основу для понимания принципов патогенетического лечения ожирения.

Важная роль в механизмах контроля пищевого поведения и метаболизма принадлежит эндоканнабиноидной системе. Она включает в себя естественные сигнальные молекулы анандамин и 2-арахидонил-глицерид, а также рецепторы CB1 и CB2. Рецепторы CB1 обнаруживаются в адипоцитах, мышцах, клетках органов ЖКТ, печени, а также в nucleus accumbens гипоталамуса. Рецепторы СВ2 присутствуют в клетках иммунной и кроветворной систем. Эндоканнабиноидная система участвует в регуляции процессов насыщения, модуляции боли, формировании эмоций, а также в регуляции периферического метаболизма липидов. При активации СВ1 рецепторов в гипоталамусе повышается мотивация к поиску пищи. Активация СВ1 рецепторов в адипоцитах сопровождается снижением выделения адипонектина этими клетками, что способствует развитию инсулинорезистентности, развитию абдоминального ожирения и дислипопротеинемии. Изложенное выше объясняет целесообразность использования синтетического антагониста рецепторов СВ1 римонабанта в схеме комплексного лечения ожирения.

Роль бурой жировой ткани в механизмах развития ожирения

Бурая жировая ткань впервые была описана в 1551 г. шведским исследователем Конрадом Гесснером. Он выявил ее скопление у альпийского сурка в межлопаточной области и назвал эту ткань «ни жир, ни мясо». Основная роль бурой жировой ткани заключается в осуществлении «недрожательного» термогенеза, который усиливается под действием холода. У новорожденных скопления бурой жировой ткани гораздо более выражены, чем у взрослых. Такие скопления у новорожденных обнаруживаются вокруг кровеносных сосудов, а также в межлопаточной, подключичной, подмышечной областях и в области шеи. Основная роль бурой жировой ткани у новорожденных и детей младенческого возраста - поддержание температуры тела на адекватном уровне, обеспечивающем нормальное протекание у них биохимических реакций. Формирование запасов бурой жировой ткани у плода заканчивается к моменту рождения, что и объясняет высокую чувствительность недоношенных новорожденных к гипотермии.

У взрослых бурая жировая ткань сосредоточена в надключичной области, в области шеи, а также паравертебрально и супраренально. Бурая жировая ткань хорошо кровоснабжается и богато иннервирована симпатическими нервными волокнами. Под влиянием холода из этих окончаний выделяется норадреналин, который активирует в3-адренергические рецепторы, находящиеся на поверхности бурых адипоцитов. Это приводит к активации аденилатциклазы и увеличению содержания цАМФ в бурых адипоцитах с последующей активацией протеинкиназы А. Этот фермент вызывает активацию гормоночувствительной липазы, расщепляющей триглицериды с образованием жирных кислот. В свою очередь, жирные кислоты способствуют активации «разобщающего белка-1» (Uncoupling Protein 1, UCP-1, англ.) в бурых адипоцитах. «Разобщающий белок» находится на внутренней поверхности мембраны митохондрий, которыми весьма богаты бурые адипоциты. Свое название этот белок получил из-за способности «разобщать» процесс переноса протонов через мембрану митохондрий и нарушать образование АТФ, что сопровождается рассеиванием энергии в виде тепла. Кстати, активность «разобщающего белка» также повышается под влиянием тироидных гормонов.

Обнаружено существование отрицательной корреляции между индексом массы тела и величиной скоплений бурой жировой ткани у взрослых, т. е. у лиц с ожирением ее запасы снижены. Установлено также, что у лиц с ожирением бурые адипоциты погибают в бульшем количестве, чем у лиц с нормальной массой тела, вследствие апоптоза под влиянием ФНО-α, образующегося в белых адипоцитах. Не вполне понятно, является ли это причиной или следствием ожирения, но, тем не менее, уменьшение количества бурых адипоцитов приводит к снижению эффективности «недрожательного» термогенеза, а значит, преобладанию процессов запасания энергии над интенсивностью ее расходования, способствуя тем самым прогрессированию ожирения.

Изложенные выше сведения служат основой для создания новых лекарственных препаратов для лечения ожирения. Так, тиазолидиндионы, помимо их основного свойства выступать в роли агонистов рецепторов PPAR-γ, способны стимулировать образование «разобщающего белка» в бурых адипоцитах, тем самым повышая эффективность «недрожательного» термогенеза. Эти данные также объясняют некоторую эффективность препаратов, содержащих эфедрин и кофеин, которые могут вызвать кратковременное снижение массы тела. Однако эти препараты активируют не только в3-адренергические рецепторы адипоцитов, но и другие изоформы адренорецепторов, что объясняет широкий спектр побочных эффектов от использования симпатомиметиков – развитие аритмий, кардиотоксическое действие, психотропное действие и др. Кроме того, в условиях длительного использования препаратов, содержащих эфедрин и кофеин, на поверхности бурых адипоцитов количество в3-адренергических рецепторов снижается. В настоящее время ведется поиск селективных агонистов этих рецепторов. Также проводится исследование действия препаратов, содержащих желчные кислоты, которые, активируя дейодиназы йодотиронина в бурых адипоцитах, способствуют накоплению биоактивного трийодотиронина в них, с последующей амплификацией влияния Т3 и катехоламинов на характер активности «разобщающего белка» в адипоцитах бурой жировой ткани. Исследуется возможность фармакологического влияния на белые адипоциты с целью их трансформации в бурые адипоциты.

Клинические следствия ожирения

Приведем список основных форм патологии, частота встречаемости которых у пациентов с избыточной массой тела или ожирением значительно выше, чем в популяции лиц с нормальной массой тела:

психологический дискомфорт, депрессия; остеоартриты коленных и/или тазобедренных суставов; варикозное расширение вен нижних конечностей; грыжа пищеводного отверстия диафрагмы; гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь; желчно-каменная болезнь; хронические боли в спине; синдром обструктивного апноэ во время сна; гиповентиляционный синдром; осложнения после травм и хирургических вмешательств, в т. ч. тромбоз; артериальная гипертензия; сахарный диабет 2-го типа; атерогенные дислипопротеинемии; ишемическая болезнь сердца; метаболический синдром; острые нарушения мозгового кровообращения; репродуктивные расстройства; злокачественные новообразования; сердечная недостаточность; стрессовое недержание мочи.

Кроме того, у лиц с избыточной массой тела или ожирением отмечается более высокий уровень заболеваемости и смертности. Рассмотрим далее причины, механизмы и клинические следствия метаболического синдрома.

Патофизиологическая характеристика

метаболического синдрома

Впервые термин «метаболический синдром» был предложен G. M. Reaven в 1988 г. К сегодняшнему моменту известно не менее 16 альтернативных названий этого синдрома, среди которых наиболее известны «синдром Х» и «смертельный квартет». Последнее название отражает, во-первых, четыре основных компонента метаболического синдрома (ожирение по андроидному типу, сахарный диабет или инсулинорезистентность, атерогеннная дислипопротеинемия и артериальная гипертензия), и во-вторых, высокую смертность этой группы лиц от заболеваний сердечно-сосудистой системы, в первую очередь, от инфаркта миокарда и его осложнений, а также мозгового инсульта.