Причины, механизмы и клинические следствия ожирения (стр. 5 )

(1) «перегрузка» гепатоцитов свободными жирными кислотами;

(2) нарушение процессов окисления жирных кислот в гепатоцитах;

(3) «липотоксичность»

(4) инсулинорезистентность.

Последовательность событий при развитии неалкогольной жировой дистрофии печени изображена на рис. 35. Примечательно, что при постепенном снижении массы тела удается достичь регрессии изменений, характерных для жировой дистрофии печени, но при стремительном похудании интенсивность воспаления в печеночной паренхиме у таких пациентов заметно возрастает. Следует также отметить, что широко рекламируемое в последнее время стремление заменять потребляемый сахар фруктозой не всегда является оправданным. Так, при ее усиленном потреблении у индивидуума снижается активность рецепторов PPARα, широко представленных в клетках печени, сердца, почек и мышечной ткани. Это ассоциируется с аккумуляцией жиров в клетках, снижением скорости их окисления в гепатоцитах, развитием гипертриглицеридемии, а также усилением выраженности «окислительного» стресса в клетках и прогрессированием воспаления.

Рис. 35. Динамика развития неалкогольного стеатогепатита

Наличие избыточной массы тела или ожирения ассоциируется с повышенным риском развития желчно-каменной болезни (ЖКБ). Однако установлено, что риск камнеобразования в желчном пузыре многократно возрастает у тех пациентов с ожирением, которые стремятся снизить массу тела, особенно ускоренными темпами. Механизмы образования камней в желчном пузыре в этих условиях следующие: (1) образование желчи, перенасыщенной холестеролом; (2) формирование «ядра» камней из кристаллов холестерола; (3) застой желчи вследствие снижения сократительной активности желчного пузыря в условиях снижения поступления жиров с продуктами питания.

Следует иметь в виду, что наличие конкрементов в желчном пузыре предрасполагает к развитию у таких пациентов острого панкреатита.

Расстройства репродуктивной системы при ожирении и метаболическом синдроме

Избыточная масса тела или ожирение у женщин ассоциируется с нарушениями менструального цикла и функций репродуктивной системы:

Чаще встречаются раннее менархе и ранняя менопауза; Менструальные циклы часто нерегулярны; Может наблюдаться гипоменструальный синдром; Нередко отмечается хроническая олиго - или ановуляция; Характерны гиперандрогенемия и связанные с ней расстройства; Увеличивается риск возникновения синдрома поликистозных яичников (СПКЯ); Повышается риск развития рака эндометрия и/или молочной железы; Снижается фертильность, а также уменьшается вероятность наступления беременности при использовании вспомогательных репродуктивных технологий; Возрастает риск самопроизвольного прерывания беременности; Чаще встречаются осложнения беременности, преждевременные роды, а у ребенка, мать которого страдает ожирением, увеличивается вероятность избыточного веса или ожирения.

Установлено, что при ожирении у женщин изменяется продукция многих гормонов:

Развивается гиперлептинемия; также увеличивается образование резистина, а продукция адипонектина, наоборот, снижается. Важнейшие следствия гиперлептинемии: нарушение характера пульсирующей секреции гонадотропин-рилизинг гормона (ГРГ), а следовательно, и характера образования гонадотропинов; подавление стероидогенеза в клетках яичников; нарушения механизмов обратной связи в регуляции менструального цикла; нарушения процессов питания эмбриона и увеличение вероятности его гибели при беременности. В крови увеличивается свободная фракция эстрадиола. Это происходит потому, что при ожирении повышается активность ароматазы в адипоцитах и увеличивается конверсия андрогенов в эстрогены. При этом уменьшается образование глобулина, связывающего половые стероиды.  Важнейшими следствиями гиперэстрогенемии являются: нарушения механизмов обратной связи в регуляции менструального цикла; нарушения овуляции; усиление пролиферации эпителиальных клеток протоков молочных желез и клеток эндометрия; маточные кровотечения. Развиваются гиперинсулинемия и инсулинорезистентность.  Важнейшие следствия гиперинсулинемии, помимо развития артериальной гипертензии, нарушений липидного обмена, ускоренного развития атеросклероза, еще и гиперандрогенемия, увеличение риска развития рака эндометрия и/или молочной железы. Последнее связано со способностью инсулина стимулировать пролиферативную активность различных клеток. Увеличивается секреция андрогенов клетками стромы яичников. Это обусловлено главным образом гиперинсулинемией. В том случае, когда содержание инсулина в крови является высоким, он способен связывается с рецепторами для ИФР-1, находящимися на поверхности клеток theca яичников, что приводит к повышению образования андрогенов. Кроме того, избыток инсулина подавляет синтез в печени глобулина, связывающего половые гормоны, а также белка, связывающего ИФР-1. В результате увеличивается не только концентрация метаболически активных андрогенов, но и ИФР-1 в крови. Важнейшие следствия гиперандрогенемии: нарушения роста и созревания фолликула, нарушения овуляции, недостаточность лютеиновой фазы менструального цикла, снижение фертильности, а также самопроизвольное прерывание беременности в ранние сроки. При ожирении увеличивается продукция провоспалительных цитокинов клетками жировой ткани. Постоянное увеличение уровня провоспалительных цитокинов в крови также может способствовать нарушению функционирования репродуктивной системы.

У мужчин, страдающих метаболическим синдромом, сахарным диабетом или ожирением, чаще развивается эректильная дисфункция. Кстати, достаточно часто эректильная дисфункция предшествует выявлению метаболического синдрома и/или заболеваний сердечно-сосудистой системы. Причины ее развития, помимо различных психосексуальных нарушений, сопровождающих ожирение, могут быть, многочисленными. Во-первых, у таких пациентов может быть нарушено высвобождение оксида азота NO, играющего в данном случае роль нейротрансмиттера, из парасимпатических (неадренергических, нехолинергических) нервных волокон при сексуальном возбуждении. Такое расстройство часто наблюдается у пациентов, страдающих СД1, как проявление автономной нейропатии. Во-вторых, у мужчин, страдающих метаболическим синдромом, сахарным диабетом или ожирением, одним из проявлений дисфункции эндотелия является уменьшение образования NO эндотелиоцитарной NO-синтазой кровеносных сосудов пещеристых тел и/или уменьшение биодоступности локально образующегося оксида азота. В-третьих, при сахарном диабете, ожирении и метаболическом синдроме наблюдается усиленная гибель сосудистых эндотелиоцитарных и гладкомышечных клеток в результате апоптоза. В связи с действием вышеуказанных механизмов уменьшается выраженность артериальной гиперемии, а значит, и снижается степень компрессии вен, расположенных в tunica albuginea, что и приводит к нарушению эрекции. 

       Помимо эректильной дисфункции, у мужчин с ожирением, сахарным диабетом или метаболическим синдромом может снижаться фертильность из-за нарушений сперматогенеза и уменьшения подвижности сперматозоидов. Эти расстройства могут быть следствием действия нескольких механизмов:

(1) гормональных расстройств, характеризующихся повышением уровня эстрогенов в крови из-за высокой активности у них ароматазы жировой ткани, уменьшением содержания тестостерона и изменением соотношения между содержанием гонадотропинов в крови и нарушением действия гормонов на клетки репродуктивной системы;

(2) развитием воспаления низкой интенсивности в органах репродуктивной системы;

(3) действия веществ, нарушающих функционирование эндокринной системы, которые попадают в организм из окружающей среды и обладают липофильными свойствами, при том, что при ожирении увеличивается содержания жировой ткани в гонадах;

(4) повышения температуры в яичках из-за увеличения окружающей их жировой прослойки.