Причины, механизмы и клинические следствия ожирения (стр. 4 )

Определенный вклад в повышение выраженности воспаления низкой интенсивности при ожирении вносит дисбаланс между представителями непатогенной, условно-патогенной и патогенной микрофлоры кишечника, имеющийся у пациентов с избыточной массой тела или ожирением. В этих условиях изменяется активность клеток иммунной системы, и создаются условия для развития системного воспаления различной степени интенсивности.

Таким образом, при метаболическом синдроме имеются несколько патогенетических механизмов, взаимно утяжеляющих выраженность друг друга: гиперинсулинемия и/или инсулинорезистентность, системное воспаление низкой интенсивности, дисфункция эндотелия кровеносных сосудов и повышенная склонность к тромбообразованию. Эти механизмы образуют многочисленные «порочные круги», которые достаточно трудно «разорвать», что и объясняет высокую смертность пациентов, страдающих метаболическим синдромом, от заболеваний системы кровообращения.

Кстати, воспаление низкой интенсивности развивается и в обычных условиях после приема пищи. Выраженность этого воспаления в существенной мере зависит, во-первых, от энергетической ценности съеденной пищи, и, во-вторых, от ее качественного состава. При «западном» типе питания, характеризующемся частым употреблением в пищу «красного» мяса, полуфабрикатов, сладостей, насыщенных жирных кислот, а также модифицированных жиров (в т. ч. транс - жирных кислот) через 2 часа после употребления такой пищи наблюдается «постпрандиальный окислительный и воспалительный стресс», при котором значительно возрастает образование АФК, АФА, повышается экспрессия молекул клеточной адгезии на поверхности лейкоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов, развивается гипергомоцистеинемия и увеличивается продукция СРБ гепатоцитами. Через 3 часа после приема пищи выраженность этого «постпрандиального» стресса начинает снижаться. Считается, что механизмами развития такого стресса являются:

избыточное образование АФК при окислении глюкозы в митохондриях с последующей инактивацией антиоксидантных ферментов; повышение активности редокс-чувствительных факторов транскрипции, с последующим повышением экспрессии генов, продукты которых участвуют в развитии воспаления.

Эти знания помогают объяснить связь между эпизодами переедания и дебютом острых сердечно-сосудистых катастроф, красочно описанным еще :

«…Появился убийца в столице,

Бич довольных и сытых людей.

С бедняками, с сословием грубым

Не имеет он дела! Тайком

Ходит он по гостиным, по клубам

С смертоносным своим кистенем.

«Побранился с супругой своею

После ужина Нестор Кузьмич,

Ухватил за короткую шею

И прихлопнул его паралич!

фон Штубе,

Десятипудовой генерал,

Скушал четверть телятины в клубе,

Крикнул: «пас!» - и со стула не встал!»

Таковы-то теперь разговоры,

Что ни день, то плачевная весть.

В клубах мрак и унынье; обжоры

Поклялися не пить и не есть».

«О погоде» (1869 г.).

Выраженность «постпрандиального окислительного и воспалительного стресса» уменьшается при потреблении в пищу свежих фруктов, овощей, бобовых, богатых естественными антиоксидантами, рыбы, особенно холодноводной морской, домашней птицы и злаков. Употребление некоторых специй, а также свежеприготовленного апельсинового сока или красного сухого вина могут способствовать уменьшению выраженности этого явления после приема пищи.

Необходимо также отметить, что повышение содержания в крови лиц с избыточной массой тела или ожирением провоспалительных цитокинов способно приводить к нарушению процессов синтеза, метаболизма и транспорта моноаминов в структурах ЦНС, что является одним из важнейших патогенетических механизмов развития депрессивных расстройств у таких пациентов.

Ожирение как одна из причин тромбофилии

У пациентов, страдающих избыточной массой тела или ожирением, повышается вероятность тромбоэмболических осложнений. У таких лиц создаются условия для развития как артериального, так и венозного тромбоза (рис. 33, 34).

Несмотря на то, что разделение гемостаза на первичный и вторичный в определенной мере условно, при ожирении создаются условия для нарушения обоих видов гемостаза и повышается риск развития как артериального, так и венозного тромбоза. Напомним, что тромбоз коронарных артерий является ключевым звеном патогенеза острого коронарного синдрома, а тромбоз вен, чаще нижних конечностей, развивающийся  у лиц с абдоминальным типом ожирения, и особенно, у женщин, способен осложниться развитием тромбоэмболии легочной артерии. Поэтому у пациентов с ожирением, особенно при наличии у них различных форм патологии сердечно-сосудистой системы, целесообразно проводить профилактику тромбообразования. Помимо назначения этим лицам в случае необходимости препаратов для профилактики тромбоза, их следует информировать о целесообразности ограничения поваренной соли в пище. Эта рекомендация основывается на понимании того, что активность тромбина, как и многих других протеолитических ферментов, регулируется в том числе и ионами Na+.  При физиологическом невысоком содержании ионов натрия в крови тромбин существует преимущественно в «медленной» форме с невысокой прокоагулянтной активностью. Необходимо упомянуть также и о том, что ограничение калорийности пищевого рациона при лечении ожирения не должно быть критическим. Доказано, что при пищевом голодании и увеличении концентрации кетоновых тел в крови у лиц с ожирением снижается интенсивность фибринолиза из-за нарушения характера циклической экспрессии гена, кодирующего ИАП-1, что способствует тромбообразованию.

Рис. 33. Механизмы развития тромбоза при ожирении

Условные сокращения: ТФ – тканевый фактор; АГ - артериальная гипертензия, ИАП-1 – ингибитор активатора плазминогена-1

Рис. 34. Механизмы нарушений первичного и вторичного гемостаза у пациентов с ожирением

Условные сокращения: ТФ – тканевый фактор; ФфВ – фактор фон Виллебранда, ИАП-1 – ингибитор активатора плазминогена-1, PAR-рецепторы – рецепторы, активируемые протеазами (Protease Activated Receptors).

Риск развития злокачественных новообразований при ожирении

Доказано, что избыточная масса тела, и, особенно, ожирение ассоциируются с высоким риском развития злокачественных новообразований различных локализаций: рака пищевода, желудка, толстой кишки, печени, поджелудочной железы, почек; рака эндометрия, тела и шейки матки, яичников и молочной железы, а также неходжкинской лимфомы и множественной миеломы. Механизмы развития злокачественных новообразований при ожирении следующие:

При ожирении развивается системное воспаление низкой интенсивности. Связь между воспалением и развитием злокачественных новообразований впервые была установлена еще в XIX в. Р. Вирховым. При этом развивается «окислительный» и «нитрозилирующий» стресс, одним из следствий которого является повреждение ДНК, что может привести к нестабильности генома клеток, особенно с высокой пролиферативной активностью. Некоторые провоспалительные цитокины также могут действовать, подобно факторам роста, стимулируя митотическую активность клеток. И, наконец, медиаторы воспаления могут привлекать в очаг воспаления стволовые клетки, геном которых под действием АФК и АФА способен перепрограммироваться, что способствует развитию злокачественных новообразований. При ожирении нередко развивается гиперинсулинемия и увеличивается содержание в крови ИФР-1. Эти вещества способны вмешиваться в многочисленные внутриклеточные сигнальные пути, в результате чего могут подавляться апоптоз клеток, стимулироваться их пролиферативная активность и возрастать синтез белков, а также повышаться экспрессия некоторых генов. При ожирении развивается дисбаланс адипокинов, которые способны действовать подобно цитокинам и стимулировать рост и пролиферацию клеток. В крови лиц с ожирением увеличивается свободная фракция эстрадиола. Это происходит потому, что, во-первых, при ожирении повышается активность ароматазы в адипоцитах и увеличивается конверсия андрогенов в эстрогены, и, во-вторых, уменьшается образование глобулина, связывающего половые стероиды.  Эстрогены в высоких концентрациях и их активные метаболиты:

(а) проявляют свойства «канцерогенов», вызывающих повреждение генов-супрессоров, протоонкогенов, генов, контролирующих апоптоз, а также генов, ответственных за репарацию ДНК, в частности, гена Rb и гена р53;

(б) усиливают пролиферативную активность клеток протоков молочных желез, что создает условия для появления «ошибок», возникающих при репликации ДНК;

(в) нарушают функции белков-регуляторов клеточного цикла − циклинов и циклинзависимых киназ;

(г) усиливают экспрессию генов, кодирующих образование многих факторов роста и рецепторов к ним;

(д) способствуют ангиогенезу в опухоли и ее метастазированию;

(е) повышают активность теломеразы в опухолевых клетках.

Заболевания органов желудочно-кишечного тракта и печени при ожирении

У пациентов, страдающих ожирением, чаще, чем у индивидуумов с нормальной массой тела, встречается гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ). Это обусловлено повышением внутрибрюшного давления и увеличением частоты эпизодов расслабления нижнего пищеводного сфинктера у лиц с ожирением. Осложнениями ГЭРБ являются эзофагиты, стриктуры пищевода, а также пищевод Баретта с возможной последующей малигнизацией и развитием рака пищевода.

У пациентов с избыточной массой тела или ожирением чаще развиваются жировой гепатоз и жировой гепатит. Так, неалкогольная жировая дистрофия печени (жировой гепатоз) в США диагностирован у 10-25% взрослого населения. Эта форма патологии развивается приблизительно у 75% лиц, страдающих ожирением. Еще у 20% пациентов с ожирением жировой гепатоз трансформируется в неалкогольный жировой гепатит, а у 2% таких пациентов может развиться цирроз печени. Ряд экспертов в настоящее время считают неалкогольную жировую дистрофию печени одним из проявлений метаболического синдрома.

Жировая дистрофия печени сопровождается увеличением ее размеров и нарушением ее метаболических функций. У пациентов часто выявляют незначительное повышение активности печеночных ферментов в крови. Основными звеньями патогенеза неалкогольного жирового гепатоза являются: