Атрофия слизистой оболочки желудка при хроническом воспалении как общепатологический процесс и прогностический критерий канцерогенеза (стр. 5 )

Между частотой обнаружения неполной кишечной метаплазии и стадией хронического гастрита была выявлена прямая сильная корреляционная связь (rs=0,78, р=0,003). Изолированно для неполной кишечной метаплазии типа III тоже обнаружена прямая корреляционная связь средней силы (rs=0,56, р=0,012) между частотой встречаемости кишечной метаплазии типа III и стадией хронического гастрита. Это совпадает с характером корреляционной связи между аналогичными параметрами в группе H. pylori-ассоциированного хронического атрофического гастрита. Иначе говоря, при длительной персистенции гастроинтестинального фенотипа, о чем свидетельствует формирование кишечной метаплазии типа III (Tsukamoto T. et al., 2006), параллельно нарастают атрофические изменения, то есть стадия хронического гастрита.

В клетках железистого желудочного эпителия обнаруживали фокусы экспрессии CDX-2 значительно чаще, чем в других ранее описанных группах: экспрессия маркера в желудочном эпителии вне зоны опухоли была выявлена в 86% случаев рака желудка кишечного типа, из них в 74% исследованных фрагментов слизистой оболочки антрального отдела и в 32% исследованных фрагментов слизистой оболочки тела желудка.

При раке желудка диффузного типа преобладал антрум-гастрит с наличием фокусов атрофии при преобладании полной тонкокишечной метаплазии. При этом не установлено различий в пролиферативной активности между метаплазированным эпителием и желудочным. Экспрессия Р53 в клетках желудочного эпителия и в участках кишечной метаплазии была выявлена в 7 случаях из 18.

Основным фенотипом хронического гастрита при раке желудка кишечного типа, в отличие о язвы желудка, является атрофический пангастрит с увеличением уровня экспрессии Р53 в мукоцитах и метаплазированном эпителии, что, возможно, предшествует развитию дисплазии/неоплазии при эволюции атрофического пангастрита. При раке желудка диффузного типа подобная перестройка слизистой оболочки отсутствует.

Закономерности морфогенеза атрофических изменений слизистой оболочки желудка

При обсуждении вопроса о морфогенезе атрофии слизистой оболочки желудка необходимым является учет условий формирования дефицита желез и изменения программы дифференцировки клеток с развитием метаплазии (рис. 4). При H. pylori-позитивном хроническом поверхностном антрум-гастрит после повреждения пилорических желез цитокинами воспалительного инфильтрата происходит абсолютное уменьшение числа, объема желез и/или замещение специализированных клеток в них метаплазированным эпителием. Дефицит пилорических желез, возникающий вследствие дисбаланса между регенераторной пролиферацией и апоптозом эпителиальных клеток, превращает поверхностный антрум-гастрит в атрофический антрум-гастрит (, 2008).

Процесс формирования кишечной метаплазии и, следовательно, метапластической атрофии, обеспечивается работой гена cdx-2, функционирующего как антионкоген в условиях повышенной пролиферативной активности в генеративном компартменте, обеспечивающей репарацию эпителиального покрова (Barros R. et al., 2010; Martin J et al., 2010), именно в данной зоне первоначально локализуется экспрессия CDX-2 клетками желудочного эпителия.

При длительной H. pylori-колонизации антрального отдела желудка возникает индукция гипергастринемии сигнальными молекулами H. pylori и воспалительными цитокинами ( и соавт., 2008; Peek R. et al., 2008; Takaishi S. et al., 2009). Эта гипергастринемия приводит в течение 10-20 лет к «истощению» функции париетальных клеток в теле желудка (Malferteiner P. et al., 2008; Weis V. G. et al., 2009). Происходит уменьшение выработки соляной кислоты, что увеличивает рН в просвете желудка и вызывает миграцию бактерии в тело желудка. Колонизация слизистой

 

Рис. 4. Гипотетическая схема, отражающая направления морфогенеза атрофии слизистой оболочки желудка при хроническом гастрите, хронической язве желудка, раке желудка кишечного типа.

Условные обозначения: – снижение или повышение экспрессии.

оболочки тела желудка H. pylori индуцирует в ней воспаление. Формируется хронический гастрит тела.

Гибель париетальных клеток за счет апоптоза, индуцированного цитокинами клеток воспалительного инфильтрата, приводит к еще большему снижению секреции соляной кислоты и возрастанию рН просвета желудка, что может являться триггером экспрессии кишечного фактора транскрипции CDX-2 в желудочном эпителии (Jeong M. S. et al., 2009; Stairs D. B. et al., 2010). Параллельно в качестве ответной реакции на повреждение желудочного эпителия происходит повышение экспрессии желудочного фактора транскрипции – Shh в покровно-ямочном эпителии и появлением экспрессирующих Shh муцинпродуцирующих клеток в зонах пилорической метаплазии тела желудка. Пилорическая метаплазия также характеризуется широким распространением в фундальных железах желудочного муцина MUC6.

Кишечный фактор транскрипции – CDX-2 появляется в клетках генеративных зон слизистой оболочки тела желудка и приводит к развитию кишечной метаплазии. Так формируется мультифокальный атрофический гастрит: наличие участков атрофии (метапластической атрофии) слизистой оболочки в антральном отделе и теле желудка.

Экспрессия CDX-2 в ядрах мукоцитов на этой форме-стадии эволюции хронического гастрита приводит к появлению так называемого гастроинтестинального фенотипа слизистой оболочки. Этот фенотип характеризуется тем, что между CDX-2-позитивными бокаловидными клетками, синтезирующими кишечный муцин MUC2 и желудочный муцин MUC5AC, располагаются цилиндрические CDX-2-позитивные и CDX-2-негативные клетки с экспрессией MUC5AC и наличием гистохимически определяемых сиало - и нейтральных муцинов. Фенотипически это выглядит как неполная кишечная метаплазия. Бокаловидные клетки содержат преимущественно сиаломуцины, располагаются между цилиндрическими клетками, слизь в которых имеет синий или красный цвет в зависимости от преобладания выявляемых гистохимически сиало - или нейтральных муцинов.

При повышении экспрессии CDX-2 кишечная метаплазия становится полной, то есть исчезает экспрессия желудочного муцина MUC5AC в цилиндрических клетках, в них появляется щеточная каемка, и в них же исчезает экспрессия Shh.

При снижении экспрессии CDX-2 фенотип эпителия продолжает оставаться смешанным – неполная кишечная метаплазия с появлением в цилиндрических клетках гистохимически выявляемых сульфомуцинов. Такой тип кишечной метаплазии чаще обнаруживается при длительно существующих атрофических изменениях слизистой оболочки желудка и более характерен для атрофического пангастрита, который, вероятно, является дальнейшим этапом эволюции мультифокального атрофического гастрита. Хотя и не всегда. И на этот счет нет единого мнения (El-Zimaiti H. et al., 2008; Vannella L. et al., 2010).

При атрофическом пангастрите нарастает экспрессия Р53 в клетках желудочного и, особенно, цилиндрического метаплазированного эпителия. В желудочном эпителии повышается уровень экспрессии кишечного фактора транскрипции CDX-2, снижается экспрессия желудочных муцинов MUC5AC и MUC6. Снижается экспрессия Shh в участках полной кишечной метаплазии. Повышается уровень экспрессии Shh в желудочном эпителии и в участках неполной кишечной метаплазии, причем гиперэкспрессия белка на данном этапе может отражать появление клеточной линии интенсивно регенерирующего эпителия с высоким индексом пролиферации.

Интересно, что уровень экспрессии Р53 с учетом использованных в нашем исследовании антител как к «дикому» так и мутантному его вариантам может являться маркером, косвенно отражающим давность повреждения ДНК. Высокий уровень экспрессии Р53 более характерен для наличия долгоживущего (имеющего больший по сравнению с «диким» период полураспада) мутантного варианта гена р53, ассоциированного с накоплением мутаций и формированием «стартовой площадки» опухолевого роста (Zhang Y. et al., 2010; Sugai T. et al., 2010). Однако, целиком рассматривать группу атрофического пангастрита как факультативный предрак не представляется возможным в силу высокой гетерогенности показателей, отражающих клеточное обновление эпителия слизистой оболочки желудка (табл. 5). При атрофическом пангастрите отмечается наличие высокого уровня экспрессии не только Р53 и маркера пролиферации Ki-67, но и Cpp32 – каспазы-3 – эффекторного фермента апоптоза. Вероятно, условиям такой «стартовой площадки» будут отвечать отдельные случаи с высоким темпом пролиферации и наличием повреждений ДНК (экспрессия Р53) при сравнительно низком уровне апоптоза мукоцитов слизистой оболочки желудка.

Ассоциация стадии хронического гастрита (распространенность и выраженность атрофии) с раком желудка кишечного типа

При применении разработанной визуально-аналоговой шкалы для оценки стадии хронического гастрита у пациентов с наличием H. pylori-ассоциированного хронического атрофического гастрита (при расчете исключены данные пациентов с поверхностным антрум-гастритом) наиболее часто встречалась II стадия хронического гастрита – 34,4% (рис. 5). Стадии I и III встречались с частотой 24,4% и 25,2% соответственно. В 16,0% случаев была обнаружена стадия IV хронического гастрита. Стадии III и IV суммарно встречались в 41,2% случаев.

 

Рис.5. Диаграмма, отражающая соотношение стадий хронического гастрита (0-IV) в исследованных группах.

Сокращения: РЖ – рак желудка, ЯЖ – язва желудка, ХАГ – хронический атрофический гастрит.

Доля больных раком желудка кишечного типа со стадиями хронического гастрита III и IV составила 77,4%. Стадия I хронического гастрита была обнаружена только у одного больного раком желудка кишечного типа. Отсутствия атрофических изменений в слизистой оболочке (стадия 0) у больных раком желудка кишечного типа обнаружено не было.

В группе больных раком желудка диффузного типа преобладали стадии I и II хронического гастрита с общей частотой 77,8%. В 22,2% случаев слизистая оболочка желудка у больных раком желудка диффузного типа характеризовалась отсутствием атрофических изменений, что соответствовало стадии 0 хронического гастрита. Стадий III и IV хронического гастрита у данных больных обнаружено не было. Данное обстоятельство отражает различие канцерогенеза двух основных вариантов рака желудка: этапное нарастание атрофических изменений в слизистой оболочке желудка с возрастанием риска развития рака кишечного типа (P. Correa, 1991, 2008; и соавт., 2007; , 2009; Graham D. et al., 2010) и быстрое развитие рака диффузного типа без предварительной перестройки эпителия и атрофии желез (Vauhkonen M. et al., 2006; Shibata T. et al., 2010).

Достоверные значения коэффициента корреляции средней и умеренной силы между стадией хронического гастрита и возрастом больных были обнаружены в группах больных хроническим атрофическим гастритом и раком желудка кишечного типа (rs=0,67, p=0,004 и rs=0,45, p=0,001 соответственно).

Между группами пациентов с наличием язвы желудка с кровотечением и с язвенным рубцом не было обнаружено статистически достоверных различий по соотношению стадий хронического гастрита (р=0,34). В обеих группах встречались больные со стадиями хронического гастрита от I до IV. Чаще обнаруживались стадия II и III. Был обнаружен достаточно высокий процент больных с наличием стадии III и IV. Суммарная доля этих стадий в группе больных язвой желудка с кровотечением из язвы и с рубцеванием язвы составила 36,1% и 38,2% соответственно. Сопоставимая доля стадий III и IV хронического гастрита при язве желудка наблюдалась и в японской популяции (Satoh K. et al., 2008). Достаточно высокий удельный вес стадии III и IV хронического гастрита у больных язвой желудка, по-видимому, указывает на возможность развития у них рака желудка кишечного типа, что, например, показано в пролонгированном исследовании (Mabe K. et al., 2009).

Ассоциацию между формами атрофического гастрита и риском развития рака кишечного типа или язвы желудка удобно продемонстрировать на рисунке 6, где представлены детали морфогенеза метапластической атрофии, с отнесением неполной кишечной метаплазии с увеличением экспрессии Р53 в сторону риска развития рака желудка кишечного типа. На схеме отражена возможность развития как язвы так и рака желудка при мультифокальном атрофическом гастрите, что важно учитывать при организации пролонгированного наблюдения за пациентами по результатам биопсийного исследования.

Рис. 6. Ассоциация риска развития язвы желудка и рака желудка кишечного типа с морфологическими формами хронического атрофического гастрита; отражены молекулярно-биологические события, обеспечивающие морфогенез метапластической атрофии.

Условные обозначения: I-III – тип кишечной метаплазии. – снижение или повышение экспрессии.

Определение уровня атрофии слизистой оболочки с помощью визуально-аналоговой шкалы как интегральная оценка риска развития рака желудка кишечного типа и ее воспроизводимость

На рисунке 7 кратко представлен морфогенез атрофии слизистой оболочки желудка, включающий основные механизмы: абсолютная атрофия и гиперпролиферативная метапластическая атрофия. Вероятно, при хроническом гастрите параллельно имеет место последовательная смена его фенотипа и изученных нами морфогенетических вариантов атрофии, что ассоциировано на определенных этапах с риском развития язвы или рака желудка кишечного типа.

Основы такого подхода с ассоциацией между морфологическими изменениями слизистой оболочки желудка и прогностической оценкой «рак – язва», изложенные (1998) позволяют определить пациентов с хроническим гастритом, входящих в контингент риска развития рака желудка кишечного типа или хронической язвы желудка.

Изученные в нашем исследовании особенности морфогенеза хронического атрофического гастрита с раздельным рассмотрением форм-фенотипов хронического гастрита и соответствующих им механизмов развития атрофии слизистой оболочки желудка дополняют существующие представления. А идентификация стадии хронического гастрита, оцениваемой по разработанной визуально-аналоговой шкале, фактически представляет собой практический «инструмент» более четкого выделения групп риска (III-IV стадия) и обеспечения персонификации вторичной профилактики и патоморфологического мониторинга риска развития рака желудка кишечного типа.

 

Рис. 7. Гипотетическая схема, отражающая хронологическую последовательность смены фенотипических вариантов и стадии хронического гастрита с обозначением ведущих механизмов атрофии и ассоциаций с риском развития хронической язвы желудка и рака желудка кишечного типа.

В оценке разработанной визуально-аналоговой шкалы (рис. 2) мы рассчитывали воспроизводимость метода (согласие: метод/наблюдатель), с постановкой вопроса: получают ли несколько наблюдателей-экспертов одинаковые результаты, применяя один метод? При этом наша оценка системы OLGA и предлагаемой визуально-аналоговой шкалы на материале биопсий, подготовленных для пересмотра российскими патологами-экспертами* при расчете взвешенной каппы Коэна характеризовалась значением коффициента k=0,71, что соответствует хорошей степени согласованности. Полагаем, что это позволяет использовать созданную шкалу, как минимум, в качестве альтернативы достаточно громоздкой системе OLGA, а также позволяет сопоставлять данные, полученные при использовании системы OLGA, и разработанной нами шкалы.

За основу подхода по созданию пересмотра мы положили условия, сходные с принципами работы группы Atrophy Club. Однако, имелись важные отличия. В качестве первичного материала анализа экспертами Atrophy Club оценивалась не градация атрофии, а сам факт ее наличия с бинарным значением анализируемого показателя (есть атрофия/нет атрофии) в микропрепаратах: 48 препаратов с серийными срезами гастробиоптатов из антрального отдела, тела и угла желудка с окраской гематоксилином и эозином и ШИК-реакцией в сочетании с альциановым синим при рН=2,5. В нашей работе на первом (заочном) этапе оценивалась именно градация атрофии в микрофотографиях, а на втором (очном) проводили оценку интегрального показателя стадии хронического гастрита по 14 сериям препаратов – клиническим случаям при наличие 4-5 биоптатов от каждого пациента (65 препаратов) при альтернативном, а не совместном использовании аналогичный окрасок гистологических срезов.

________________________________________________________________

*– работа экспертов проходила в период проведения III съезда Российского общества патологоанатомов (26–30 мая 2009 года, Самара). Имеются рекомендации съезда использовать предложенную нами визуально-аналоговой шкалу в качестве «инструмента» рабочей классификации хронического гастрита, что нашло отражение в резолюции съезда (пункт 6).

Сравнивать значения критерия согласия – k, при разных исследованиях даже при существовании минимальных отличий трудно, поскольку значение коэффициента сильно зависит от числа исследователей-экспертов, и, особенно, от числа категорий – чем больше значений показателя, тем ниже может быть критерий согласия (Landis J. R., Koch G. G., 1977; Feinstein A. R, Cicchetti D. V., 1990; Morris J. A., 1994; van der Wulp H. et al., 2009).

Итоговый показатель работы Международной группы Atrophy Club с оценкой градации атрофии составил k=0,73 (gge et al., 2002), что вполне сопоставимо с результатами заочного (k=0,61 – хорошая степень согласованности) и очного (k=0,5 – умеренная степень согласованности) этапов работы отечественных экспертов (рис. 8, 9).

Меньшие значения критерия согласия, полученные в нашей работе, являются вполне закономерными, поскольку при работе экспертов российской группы использовалась оценка воспроизводимости именно стадии гастрита как интегрального показателя, то есть имело место большее количество категорий, чем у экспертов Atrophy Club. Примечательно, что разброс индивидуальных значений k (диагностическая вариабельность) был в наших и зарубежных исследованиях сопоставимым.

На очном этапе работы былы устранены «выбросы» – два значения с индивидуальными показателями экспертов k=0,131 и k=0,275 (при их парном сопоставлении k=0,07). Подобные отличия индивидуальных показателей экспертов обычно отражают плохую согласованность исследователей при методических нарушениях в их работе (эксперт не следует общим техническим рекомендациям) и поэтому должны быть исключены из анализа (Tooth L. R. et al., 2004; Sim J. et al., 2005).

 

 

Рис. 8. Значения индивидуальных показателей каппа-статистики при парном сопоставлении результатов работы экспертов на заочном этапе Российского пересмотра Международной классификации хронического гастрита с использованной разработанной визуально-аналоговой шкалы градации атрофии. На графике отражен разброс суммарных усредненных значений (медиана) каждого эксперта и конечный результат – значение капы Коэна.

1 патолог (0,440)
2 патолог (0,612)	0,652
3 патолог (0,500)	0,387	0,370
4 патолог (0,460)	0,419	0,615	0,500
5 патолог (0,501)	0,440	0,609	0,571	0,364

Рис. 9. Значения индивидуальных показателей каппа-статистики при парном сопоставлении результатов работы экспертов на очном этапе Российского пересмотра Международной классификации хронического гастрита с использованной разработанной визуально-аналоговой шкалы градации атрофии. На графике отражен разброс суммарных усредненных значений (медиана) каждого эксперта и конечный результат – значение капы Коэна.

Таким образом, установленные особенности клеточного обновления эпителия слизистой оболочки желудка, отражающие морфогенез атрофии при различных фенотипических вариантах хронического гастрита, позволяют обосновать выявленную ассоциацию гиперпролиферативной метапластической атрофии в условиях атрофического мультифокального и, преимущественно, пангастрита (стадия III-IV) с раком желудка кишечного типа. Достигнутый уровень согласия при оценке атрофических изменений слизистой оболочки желудка с помощью предложенной нами визуально-аналоговой шкалы обеспечивает достаточный уровень воспроизведения результата и позволяет считать приемлимым широкое использование Российского варианта пересмотра Международной классификации хронического гастрита в патологоанатомической практике в качестве удобного «инструмента» обеспечения патоморфологического мониторинга риска развития рака желудка кишечного типа.

Выводы

1.  При атрофическом антрум-гастрите замещение специализированного эпителия реализуется как полная кишечная метаплазия при отсутствии достоверных различий в пролиферативной активности между метаплазированным и желудочным эпителием. При атрофическом мультифокальном гастрите появляются очаги пролиферирующего метапластического эпителия – гиперпролиферативная метапластическая атрофия. При атрофическом пангастрите гиперпролиферативная метапластическая атрофия сочетается с нарастающей экспрессией Р53.

2.  Атрофический антрум-гастрит характеризуется преобладанием абсолютного уменьшения объема желез – абсолютная атрофия. При мультифокальном атрофическом гастрите абсолютная атрофия – убыль специализированных желез и клеток сочетается с гиперпролиферативной метапластической атрофией. При атрофическом пангастрите гиперпролиферативная метапластическая атрофия доминирует.

3.  Экспрессия кишечного фактора транскрипции CDX-2 является маркером формирования гастроинтестинального фенотипа – неполной кишечной метаплазии с продукцией кишечного MUC2 и желудочного MUC5AC муцинов бокаловидными клетками. Максимальная экспрессия CDX-2 цилиндрическими каемчатыми и бокаловидными клетками имеет место при полной кишечной метаплазии в сочетании с утратой продукции MUC5AC и снижением экспрессии Shh цилиндрическими клетками, продукцией MUC2 бокаловидными клетками.

4.  Неполная кишечная метаплазия III типа прямо коррелирует с распространенностью атрофических изменений слизистой оболочки желудка. В условиях недостаточного объема биопсийного материала наличие данного типа метаплазии в биоптате (биоптатах) может служить «суррогатным» маркером распространенной атрофии слизистой оболочки желудка.

5.  Хронической язве желудка соответствуют фенотипы либо атрофического антрум-гастрита (особенно при низких пилорических язвах), либо реже – мультифокального атрофического гастрита с доминированием атрофии в антральном отделе желудка при высоком уровне апоптоза железистого эпителия и снижением уровня продукции протекторного муцина MUC5AC при обострении язвы.

6.  С раком желудка кишечного типа преимущественно ассоциирована гиперпролиферативная метапластическая атрофия в условиях атрофического пангастрита и редко – мультифокального атрофического гастрита (стадия III-IV хронического гастрита). Характерно увеличение распространенности неполной кишечной метаплазии, возрастание экспрессии Р53 и снижение продукции протекторных желудочных муцинов MUC5AC и MUC6.

7.  Использование разработанной визуально-аналоговой шкалы оценки атрофии слизистой оболочки желудка (стадии 0-IV хронического гастрита) обеспечивает достаточно высокий уровень воспроизведения результата в практике патологоанатомического исследования.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  Особенности атрофии слизистой оболочки желудка при H. pylori-ассоциированном гастрите у молодых пациентов с дисплазией соединительной ткани / , , и др. // Педиатрия№2. – Приложение. - С.72–74.

2.  Мозговой Helicobacter pylori: возможность обратного развития атрофии слизистой оболочки желудка и персистенция воспалительного инфильтрата / , // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. – Вып. 1 (Внеочередной). – С. 101–114.

3.  Кишечная метаплазия слизистой оболочки желудка: классификация, методика детекции и сложности гистопатологической интерпретации с позиций современной практической гистохимии / , , // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. – Вып. 1 (Внеочередной). – С. 114–126.

4.  Качество жизни и клинические варианты течения хронического гастрита в постэрадикационный период / , , и др. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2004. – Вып. 1 (Внеочередной). – С. 134–137.

5.  Ливзан -хеликобактерный гастрит: неологизм или клиническая реальность? / , , // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология– № 6. – С. 48–61.

6.  Ливзан и безопасность тройной терапии Helicobacter pylori-ассоциированной язвенной болезнью / , , // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – № 4. – С. 25–29.

7.  Обратное развитие морфологических признаков при основных вариантах хронического гастрита в условии эрадикации Helicobacter pylori / , , и др. // Арх. патол. – 2005. – Вып. 3. – С. 17–21.

8.  Заводиленко клеточного обновления в очагах кишечной метаплазии эпителия желудка при атрофии и эрозивно-язвенных дефектах / , , // Омский научный вестник. – 2006. – Специальный выпуск. – №3(37), Ч. II. – С.42–47.

9.  Лининг пролонгированная оценка обратного развития морфологических изменений слизистой оболочки желудка в результате эрадикации Helicobacter pylori / , , // Омский научный вестник. – 2006. – Специальный выпуск. – №3(37), Ч. II. – С.48–55.

10.  Ливзан хронического гастрита, ассоциированного с Helicobacter pylori, в постэрадикационном периоде / , , // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. – 2007. – Вып. 5. – С. 116–123.

11.  Ливзан период хронического гастрита, ассоциированного с инфекцией Helicobacter pylori / , , // Consilium Medicum. – 2008. – Т. 10. - №8. - С.15–20.

12.  Мозговой метаплазия слизистой оболочки желудка: от природы феномена к прогнозу / // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2009. – № 3. – С. 5–9.

13.  Яковлева протективных факторов слизистой оболочки желудка в морфогенезе хронических язв, осложненных кровотечением / , , // Уральский медицинский журнал. – 2009. – №. 4(58). – С. 31–34.

14.  Мозговой определения типа кишечной метаплазии слизистой оболочки желудка с помощью комбинированных гистохимических методов / // Арх. патол. – 2009. - № 4. – С. 46–47.

15.  Аруин классификация хронического гастрита: что следует принять и что вызывает сомнения / , , // Арх. патол. – 2009. – № 4. – С. 11–18.

16.  Пролиферативная и муцинпродуцирующая активность в участках кишечной метаплазии при хроническом атрофическом гастрите и язве желудка / и др. // Вестник РАМН. – 2010. – №7. – С. 15–19.

17.  Мозговой интегрального показателя атрофии слизистой оболочки при хроническом гастрите в прогнозе риска развития рака желудка / , , // Омский научный вестник. – 2010. – №1 (94). ­– 80–83.

18.  Мозговой пересмотр Международной классификации хронического гастрита: оценка нового диагностического подхода методами каппа-статистики / , , и др. // Омский научный вестник. – 2010. – №1 (94). ­– 84–88.

19.  Новиков риска развития рака желудка кишечного типа у носителей полиморфных аллелей генов цитокинов/ , , // Медицина  в Кузбассе. – 2010. – №4. – С. 21–24.