Клинико-лабораторная характеристика неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом

На правах рукописи

ПЕТРОВА

Юлия Николаевна

КЛИНИКО-ЛАБОРАТОРНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА

НЕАЛКОГОЛЬНОЙ ЖИРОВОЙ БОЛЕЗНИ ПЕЧЕНИ

У БОЛЬНЫХ С МЕТАБОЛИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

14.00.05 — внутренние болезни

14.00.03 — эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2007

Работа выполнена на кафедре гастроэнтерологии и диетологии Государственного образовательного учреждения дополнительного профессионального образования «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научные руководители:

доктор медицинских наук доцент

доктор медицинских наук профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор ,

начальник 2-ой кафедры (терапии усовершенствования врачей) Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Военно-медицинская академия им. »

доктор медицинских наук профессор ,

профессор кафедры факультетской терапии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им. Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита диссертации состоится « » 2007 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.089.01 при Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования ( Санкт-Петербург, ул. Кирочная, д. 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке академии ( Санкт-Петербург, Заневский пр., д. 1/82)

Автореферат разослан «____»____________2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность. Последние годы неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) рассматривается как поражение печени в рамках «метаболического синдрома» (МС) ( О.,  О., 2004). Распространенность ее составляет 14–25 % от общей популяции (Powell E. E., 1990; Bellentani S. et al., 2000; Hamaguchi М. et al., 2005), при этом у 10% больных обнаруживаются гистологические признаки неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) (Marchesini G. et al., 2001; Neuschwander-Tetri B. A., Caldwell S. H., 2002; Harrison S. A., 2003). Предполагается, что ранее считавшееся доброкачественным заболевание в 2–26 % случаев приводит к развитию цирроза печени (Powell E. et al., 1990; Bacon B. et al., 1994; Matteoni C. et al., 1999; Knobler H. et al., 1999; Dixon J. et al., 2001; Younossi Z. et al., 2004). Факторы, определяющие прогноз течения НАЖБП, полностью не определены (Dam-Larsen S. et al., 2004). Уточняется роль инсулинорезистентности в прогрессировании патологического процесса (Dixon J. et al., 2001; Paradis V. et al. 2001; Bugianesi E. et al., 2004). В патогенезе метаболических нарушений большое значение придается избыточному синтезу лептина адипоцитами (Yaspelkis B. et al., 2001; Correia M. et al., 2002; Rahmouni K. et al., 2002), однако влияние лептина на развитие НАЖБП не достаточно изучено. Практически не исследовалась роль алиментарного фактора в развитии НАЖБП у человека, хотя в экспериментальных работах на животных показано влияние рациона с избытком жиров и насыщенных жирных кислот на формирование стеатоза печени (Brunt E. M. et al., 1999; Rinella M. E. et al., 2004; Varman T. Samuel et al., 2004; Hamaguchi М et al., 2005).

Цель исследования:

Изучить клинические проявления и лабораторно-инструментальные признаки неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом.

Задачи исследования:

1.  Изучить клинические особенности и лабораторно-инструментальные признаки неалкогольной жировой болезни печени у больных с полным и неполным метаболическим синдромом.

2.  Установить взаимосвязь лабораторных и инструментальных характеристик неалкогольной жировой болезни печени с отдельными проявлениями метаболического синдрома (ожирение, артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия).

3.  Определить взаимосвязь между показателями инсулинорезистентности и лабораторно-инструментальными признаками поражения печени у больных с метаболическим синдромом.

4.  Изучить взаимосвязь между уровнем лептина сыворотки крови и показателями поражения печени у больных с метаболическим синдромом.

5.  Определить роль алиментарного фактора в развитии неалкогольной жировой болезни печени при метаболическом синдроме.

6.  Выявить факторы риска, способствующие неблагоприятному течению неалкогольной жировой болезни печени у больных с метаболическим синдромом.

Научная новизна. Получены новые данные о взаимосвязи инсулинорезистентности, некоторых проявлений метаболического синдрома (ожирение, гиперхолестеринемия) с развитием НАЖБП. Выявлено, что при НАЖБП наблюдается гиперлептинемия, но взаимосвязь между уровнем лептина и показателями поражения печени отсутствует. Определены факторы риска неблагоприятного течения НАЖБП при метаболическом синдроме: отягощенная наследственность по ожирению, сахарному диабету 2 типа, дислипидемии, ранней ИБС, нарушению мозгового кровообращения, артериальной гипертензии; наличие желчнокаменной болезни; употребление алкоголя в прошлом. Выявлены алиментарные факторы, способствующие развитию НАЖБП: избыточная энергетическая ценность рациона, увеличение потребления белков и жиров животного происхождения, снижение потребления витамина С и β-каротина. Показано негативное влияние алкоголя, даже в низких дозах, на прогрессирование НАЖБП.

Практическая значимость. Уточнены методы выявления гиперинсулинизма и инсулинорезистентности у больных с НАЖБП при метаболическом синдроме. Выявленные факторы риска прогрессирования НАЖБП могут быть использованы для прогнозирования ее течения. Полученные данные о значении алиментарного фактора в развитии НАЖБП могут быть применены для разработки методов диетотерапии. Результаты, подтверждающие формирование неблагоприятного течения НАЖБП под влиянием даже низких доз алкоголя, могут быть использованы в рекомендациях по изменению образа жизни больными.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.  Выявлено отсутствие различий в клинических проявлениях, лабораторно-инструментальных признаках и морфологических характеристиках неалкогольной жировой болезни печени у больных с полным и неполным метаболическим синдромом. Степень стеатоза печени по данным УЗИ и активность воспалительных и фибротических процессов при морфологическом исследовании ассоциированы с выраженностью абдоминального ожирения.

2.  Существует прямая взаимосвязь между показателями, отражающими наличие инсулинорезистентности, и лабораторно-инструментальными признаками поражения печени. Наибольшую значимость в диагностике инсулинорезистентности у больных неалкогольной жировой болезнью печени имеет определение уровня С-пептида сыворотки крови и расчет показателя НОМА-IR.

3.  Гиперлептинемия, установленная у всех больных неалкогольной жировой болезнью печени, не отражает степень тяжести поражения печени у больных с метаболическим синдромом.

4.  Для больных неалкогольной жировой болезнью печени характерна избыточная энергетическая ценность рациона, в основном за счет белков и жиров животного происхождения, а также дефицит углеводов, витамина С и β-каротина. Употребление алкоголя даже в низких дозах способствует неблагоприятному течению неалкогольной жировой болезни печени.

Внедрение результатов работы. Полученные данные внедрены в педагогический и научно-исследовательский процесс кафедры гастроэнтерологии и диетологии ГОУ ДПО «СПбМАПО», в лечебно-диагностическую и научно-исследовательскую работу ГУЗ «Городская больница №31» Комитета по здравоохранению правительства Санкт-Петербурга.

Апробация результатов. Результаты доложены на 9-ом Международном конгрессе «Парентеральное и энтеральное питание» (Москва, 2005), 8-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро — 2006» (С.-Петербург, 2006), межвузовской научно-практической конференции (С.-Петербург, 2007), 9-ом Международном Славяно-Балтийском научном форуме «Санкт-Петербург — Гастро — 2007» (С.-Петербург, 2007).

Личный вклад автора в исследование. Автором непосредственно проведены клиническое обследование больных, пункционная биопсия печени с гистологической оценкой биоптатов, оценка энергетической ценности и химического состава фактического рациона питания больных, статистическая обработка и анализ полученного материала.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 работ, из них 1 статья в журнале «Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки»

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Литературный указатель содержит 293 источника: 21 — отечественных и 272— зарубежных. Работа иллюстрирована 37 таблицами и 45 рисунками.

Материалы и методы исследования

Обследовано 139 больных с НАЖБП и признаками МС в возрасте от 19 до 80 лет (средний возраст — 50,17±1,02). Исключали больных, имеющих другие эндокринные заболевания, а также с вероятным или верифицированным токсическим, лекарственным, вирусным поражением печени. В зависимости от соответствия критериям Консенсуса Международного диабетического фонда (IDF) (Zimmet P. et al., 2005) больные были разделены на 2 группы: с «полным» и «неполным» МС. Оценивали наследственный анамнез, химический состав фактического рациона питания (на основании 7-дневных пищевых дневников), среднее употребление алкоголя (в алкогольных единицах ВОЗ) (Gil Lopez E. et al., 1995). При физикальном обследовании определяли нутриционный статус: рост, массу тела, окружность талии (ОТ), окружность бедер, толщину кожно-жировых складок. Рассчитывали индекс массы тела (ИМТ) и содержание жира в организме (СЖО) (Durnin J. V., Womersley J., 1974) . В сыворотке крови определяли активность аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), уровень общего билирубина, общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), глюкозы. Иммуноферментным методом определяли уровень инсулина, С-пептида и лептина сыворотки крови. Для оценки степени выраженности компенсаторной гиперинсулинемии рассчитывали показатель HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) (Goodarzi M. et al., 2003). Проводили ультразвуковое исследование (УЗИ) гепатобилиарной системы с оценкой степени стеатоза печени по классификации С. С. Бацкова (1995). Пункционная биопсия печени с последующей гистологической оценкой биоптатов выполнена у 27 больных. Индекс гистологической активности и выраженность фиброза оценивали по классификации R. G. Кnodell (1981) в модификации V. J. Desmet (1994). Для оценки степени и стадии стеатогепатита использовали классификацию E. Brunt (2000). Статистическая обработка результатов выполнена на IBM PC Pentium при помощи пакета программ для статистической обработки данных “Statgrafics-3.0”, использованы стандартные методы параметрической и непараметрической статистики (t-критерий Стьюдента, j-критерий Фишера, c2). За уровень достоверности принимали р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

При сравнительном анализе клинической картины, данных физикального обследования, лабораторных и инструментальных признаков НАЖБП у больных с полным и неполным МС статистически достоверных различий выявлено не было. Вероятно, НАЖБП развивается на ранних стадиях формирования МС, когда он характеризуется наличием одного или двух клинических проявлений инсулинорезистентности. Дальнейший анализ и статистическую обработку данных проводили в общем массиве.

Анализ анамнестических и клинических данных. 65,5 % больных составили женщины, 34,5 % — мужчины, что согласуется с данными о преобладании женщин среди больных НАЖБП (Diehl A. M. et al., 1988; Powell E. E. et al., 1990; Angulo P. et al., 1999) и противоречит исследованиям, в которых выявлено преобладание мужчин (Bacon B. et al., 1994; Marceau P. et al., 1999; Clark J. M. et al., 2002). У большинства больных выявлена отягощенная наследственность по заболеваниям, входящим в МС: артериальной гипертензии (АГ) (у 76,5 %), ожирению (у 66,9 %), дислипидемии, ранней ИБС, нарушению мозгового кровообращения (у 58,7 %), сахарному диабету (СД) 2 типа (у 32,2 %), желчнокаменной болезни (ЖКБ) (у 30,4 %). При оценке алкогольного анамнеза выявлено, что 43,2 % больных употребляли алкоголь в низких дозах, т. е. количестве, не превышавшем рекомендованных норм ВОЗ (менее 21 алк. ед./нед. — мужчины, менее 14 алк. ед./нед. — женщины), 56,8 % больных — в минимальных дозах (1–2 раза в год, 3–5 алк. ед. за один прием). Употребление алкоголя свыше 5 лет назад в количестве, превышающем нормы ВОЗ, отмечали 10,1 % больных.

При анализе заболеваний, выявляемых у больных НАЖБП, особое внимание уделялось проявлениям метаболического синдрома. Ожирение выявлено у 61,9 % больных, в т. ч. у 32,4 % — 1 степени, у 22,3 % — 2 степени, у 7,1 % — 3 степени. У 38,1 % — диагностирована избыточная масса тела. СЖО больных составило в среднем 32,3±0,7 %, у всех наблюдали абдоминальный тип распределения жира. Согласно данным V. Ratziu и соавт. (2000), G. Marchesini и соавт. (2001), C. Day, S. Saksena (2002), развитие НАЖБП связано с абдоминальным ожирением. АГ обнаружена у 79,1 % больных. У 21,6 % больных выявлены нарушения углеводного обмена: СД 2 типа (у 18,0 %), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) (у 0,7 %), гипергликемия натощак (у 2,9 %). Это согласуется с данными Z. Younossi и соавт. (2004), T. Riley и соавт. (2006), выявившим нарушения углеводного обмена у 16–33 % больных НАЖБП и противоречит данным I. Powell и соавт. (1990), H. Pinto и соавт. (1996), H. Knobler и соавт. (1999), указывающим на большую распространенность (44–75 %) нарушений углеводного обмена у этих больных. Нарушение углеводного обмена при НАЖБП подтверждает общность патогенеза этих заболеваний у больных с МС. Низкую частоту выявления СД, НТГ в нашей работе можно объяснить тем, что наличие нарушений углеводного обмена не являлось основным критерием включения больных в исследование. Среди других заболеваний чаще выявлялись хронический гастрит (у 82 %), хронический панкреатит (у 78,4 %), ЖКБ (у 41,7 %), что согласуется с данными З. А. Бондарь, С. Д. Подымовой и соавт. (1970).

Анализ клинической картины показал неспецифичность жалоб при НАЖБП: диспепсию (у 77,7 %), астеновегетативный синдром (у 68,3 %), тяжесть в правом подреберье (у 43,2 %), умеренную ноющую боль в правом подреберье (у 36,7 %), что соответствует данным M. Rashid, E. A. Roberts (2000), S. Belentani и соавт. (2000), N. Agarwal, B. C. Sharma (2005). При пальпации живота у 36,0 % больных выявлена болезненность нижнего края печени, у 36,0 % — в проекции желчного пузыря. Гепатомегалия и спленомегалия обнаружены реже (у 37,4 % и у 1,4 %, соответственно), чем по данным E. Powell и соавт. (1990), I. Wanless и соавт. (1990), B. Bacon и соавт. (1994).

Анализ результатов лабораторных исследований. Наиболее частым и нередко единственным лабораторным признаком НАСГ было повышение активности АЛТ (у 23,0 %) и АСТ (у 15,1 %). Это противоречит данным П. О. Богомолова и соавт. (2004), А. О. Буеверова и соавт. (2005), согласно которым синдром цитолиза при НАЖБП выявляют у 50–90 % больных. Активность АЛТ составила 0,7±0,05 мкат/л (от 0,12 мкат/л до 5,38 мкат/л), АСТ — 0,6±0,04 мкат/л (от 0,12 мкат/л до 3,57 мкат/л), при этом у 20,1 % выявлено увеличение активности АЛТ и АСТ менее чем в 2 раза, что соответствует данным C. Matteoni и соавт. (1999), H. Knobler и соавт. (1999), G. Marchesini и соавт. (2001) и противоречит данным Z. Younossi и соавт. (1999), выявившим повышение активности трансаминаз в 15 раз. У больных, употреблявших алкоголь в прошлом (5 и более лет назад) в дозах, превышающих «безопасные», чаще выявляли повышение активности ферментов цитолиза, при этом средняя активность АЛТ и АСТ превысила норму (1,0±0,3 мкат/л и 0,8±0,2 мкат/л) (р<0,05). Кроме того, активность АЛТ была повышена у 84,2 % больных с отягощенной наследственностью по дислипидемии, ранней ИБС, нарушению мозгового кровообращения (р<0,05). Индекс де Ритиса превышал 1 лишь у 33,6 % больных, что согласуется с данными H. Knobler и соавт. (1999), G. Marchesini и соавт. (2001), Z. Younossi и соавт. (2004).

Повышение уровня общего билирубина установлено у 11,5 % больных (у 8,6 % — повышение менее чем в 2 раза). Средний уровень общего билирубина составил 18,3±2,1 мколь/л (от 5,0 мколь/л до 149,4 мколь/л). Это согласуется с данными A. Diehl и соавт. (1988), R. Lee (1989), B. Bacon и соавт. (1994), согласно которым гипербилирубинемия при НАЖБП выявляется у 12–17 % больных, уровень общего билирубина превышает норму не более чем в 1,5–2 раза.

Изменение в содержании липидов — преимущественно повышение уровня ТГ (у 67,6 %) и снижение уровня ХС ЛПВП (у 45,3 %) — соответствовало данным литературы (Day C., Saksena S., 2002; Younossi Z. et al., 2004; Riley T. et al., 2006). Уровень ТГ составил 1,9±0,1 ммоль/л (от 0,62 до 5,73 ммоль/л), ХС ЛПВП — 1,34±0,5 ммоль/л (от 0,62 до 2,58 ммоль/л). У 18,7 % больных был повышен уровень общего ХС, у 25,9 % — ХС ЛПНП. Средний уровень общего ХС составил 5,6±0,5 ммоль/л (от 3,4 до 8,5 ммоль/л), ХС ЛПНП — 3,4±0,2 ммоль/л (от 1,6 до 6,5 ммоль/л).

У 20,9 % больных выявлено повышение уровня глюкозы натощак, у 18,7 % — через 2 часа после нагрузки глюкозой.

Анализ данных ультразвукового исследования печени. У 54,7 % больных выявлена гепатомегалия, у 59,0 % — неоднородная эхоструктура, у 33,1 % — дистальное затухание звука. У всех больных обнаружена гиперэхогенность печени, что согласуется с данными R. Halvorsen и соавт. (1982), C. Debaere и соавт. (1998). 1 и 2 степень стеатоза (по , 1995) диагностированы у 46,8 % и 46,0 % больных, соответственно. Реже выявляли стеатоз 3 и 4 степени (у 5,8 % и 1,4 %, соответственно). У больных с отягощенной наследственностью по ожирению и СД 2 типа чаще обнаруживали неоднородную структуру печени (у 77,8 % и 87,9 %, соответственно) (р<0,05). При наличии отягощенной наследственности по СД 2 типа и ЖКБ чаще (у 66,6 % и 62,5 %, соответственно) выявляли 2 степень стеатоза; у больных, не имеющих отягощенной наследственности по этим заболеваниям, — 1 степень (у 50,0 % и 47,3 %, соответственно) (р<0,05). При наличии отягощенной наследственности по ЖКБ чаще обнаруживали гепатомегалию (у 70,0 %) (р<0,05). Выявление взаимосвязи между ультрасонографическими признаками стеатоза и отягощенной наследственностью по заболеваниям, входящим в МС, подтверждает то, что НАЖБП является одним из компонентов МС, в генезе которого играет роль генетический фактор (Pollex R. L. и Hegele R. A., 2006).

У больных, употребляющих алкоголь в минимальном количестве, неоднородную структуру печени выявляли реже, чем у больных, употребляющих алкоголь в низких дозах (53,1 % по сравнению с 85,7 %, р<0,05). Это согласуется с мнением R. Coates и соавт. (1986) о том, что даже незначительное употребление алкоголя (20 г/сут) может вести к развитию стеатоза печени, и противоречит мнению J. Dixon и соавт. (2001) полагающих, что умеренное употребление алкоголя снижает риск развития НАЖБП у больных с ожирением. У больных, употреблявших алкоголь в прошлом в дозах, превышающих рекомендованные ВОЗ, чаще, чем у больных ранее не злоупотреблявших алкоголем, выявляли выраженный стеатоз (3 и 4 степень) (25,0 % в сравнении с 5,9 %, р<0,05) и неоднородную структуру печени (85,7 % в сравнении с 53,1 %, р<0,05). Таким образом, употребление алкоголя даже в «безопасных» дозах и злоупотребление алкоголем в прошлом являются факторами риска прогрессирования НАЖБП.

Выявлена взаимосвязь между нутриционными показателями и ультразвуковыми признаками НАЖБП. Гепатомегалия была более характерна для больных с ожирением 1, 2 и 3 степени (67,4 %, 64,5 % и 70,0 %, соответственно), чем для больных с избыточной массой ,8 %) (р<0,05). У больных с ОТ > 102 см (мужчины) и 88 см (женщины) чаще, чем у больных с меньшей ОТ, выявляли 2 и 3 степень стеатоза печени (53,0 % и 8,2 % по сравнению с 33,3 % и 7,4 %, р<0,05). У больных с ОТ < 102 см (мужчины) и 88 см (женщины) чаще обнаруживали 1 степень стеатоза (59,3 % по сравнению с 38,8 %, р<0,05). Таким образом, подтверждена роль абдоминального ожирения в развитии НАЖБП (Luyckx F. et al., 2000; Marchesini G. et al., 2001; Day C., Saksena S., 2002).

Выявлен больший уровень общего ХС (5,8±0,2 ммоль/л) у больных с гепатомегалией, чем у больных с нормальными размерами печени (5,3±0,3 ммоль/л) (р<0,05), что подчеркивает ведущую роль печени в обмене жиров. Возможно формирование «порочного круга» с нарастанием патологических процессов в печени при дислипидемии.

Анализ данных морфологического исследования. При гистологическом исследовании 27 биоптатов, помимо наличия стеатоза, выявили наличие некрозов и/или воспалительной инфильтрации, свидетельствующее о развитии стеатогепатита. Это противоречит данным B. Bacon и соавт. (1994), C. Matteoni и соавт. (1999), P. Marceau и соавт. (1999), указывающим на формирование стеатогепатита лишь в 15–28 % случаев НАЖБП. У 44,4 % больных диагностировали слабовыраженную степень активности воспаления в печени (Knodell R. G., 1981 в модификации Desmet V. J., 1994). Активность минимальной и умеренной степени установили в одинаковом проценте случаев (26 %), выраженную активность — у 3,7 % больных. Фиброз печени, преимущественно умеренной и слабой степени (по 48,1 %), выявили во всех случаях. Степень и стадию стеатогепатита оценивали по классификации E. Brunt (2000). У 51,9 % больных установили II степень стеатогепатита, у 48,1 % — I степень, больные с III степенью не обнаружены. Преобладали больные со II (у 63,0 %) и I (у 33,3 %) стадией, у 3,7 % — установлена III стадия, IV стадия (цирроз) — не выявлена. Наши результаты подтверждают мнение V. Ratziu и соавт. (2000), G. Marchesini и соавт. (2001), S. Xanthakos и соавт. (2006), о том, что НАЖБП протекает с умеренным фиброзом. Однако это противоречит данным E. Powell и соавт. (1990), C. Matteoni и соавт. (1999), J. Dixon и соавт. (2001), Z. Younossi и соавт. (2004), выявившим цирроз в 2–26 % случаев НАЖБП.

Взаимосвязь данных морфологического исследования с наличием отягощенной наследственности по заболеваниям входящим в МС, подчеркивает общность развития НАЖБП и МС. У больных с отягощенной наследственностью по АГ чаще выявляли II степень стеатогепатита (69,2 %), у больных, не имеющих отягощенной наследственности по АГ — I степень (85,7 %) (р<0,05). При наличии отягощенной наследственности по дислипидемии, ранней ИБС, нарушению мозгового кровообращения у 44,4 % больных установлена умеренная активность воспалительного процесса, у 11,1% — выраженная. При отсутствии подобной наследственности чаще диагностировали слабовыраженную активность воспаления (у 85,7 %), выраженной — не выявлено (р<0,05).

Тяжелый фиброз печени обнаруживали только у больных с холелитиазом, слабый фиброз — чаще у больных, не имеющих ЖКБ (у 58,3 %) (р<0,05). Эту взаимосвязь можно объяснить тем, что как формирование камней в желчевыводящих путях, так и увеличение фиброза печени чаще происходит при длительно существующих метаболических нарушениях. Фиброзированию печени может способствовать хроническое воспаление в билиарном тракте на фоне холелитиаза. Увеличение фиброза печени, сопровождающееся уменьшением массы гепатоцитов, может усугублять нарушение регуляции липидного обмена и способствовать развитию ЖКБ ( С., 2006).

Выявлена взаимосвязь между нутриционными показателями и морфологической характеристикой НАЖБП. Среднее значение ИМТ у больных со II степенью стеатогепатита было выше (34,1±1,4 кг/м2), чем у больных с I степенью (28,3±1,0 кг/м2) (р<0,001). Вторая степень стеатогепатита выявлена лишь у больных (68,8 %) с ОТ > 102 см (мужчины) и 88 см (женщины) (р<0,05). Выраженность фиброза печени была прямо пропорциональна СЖО: при слабом фиброзе — 27,6±2,2 %, при умеренном фиброзе — 35,6±1,2 %, при тяжелом фиброзе — 39,0±1,3 % (р<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что при увеличении выраженности абдоминального ожирения усиливается повреждающее действие свободных жирных кислот на клеточные структуры и активизация процессов перекисного окисления липидов с последующим запуском процессов фиброзирования.

Уровень инсулина, С-пептида, лептина и показатель HOMA-IR, у больных НАЖБП. По мнению B. Dixon и соавт. (2001), G. Marchesini и соавт. (2001), E. Bugianesi и соавт. (2004) в основе патогенеза НАЖБП лежит инсулинорезистентность. Уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак определили у 29 больных, у 51,7 % — выявили его повышение. После нагрузки глюкозой уровень ИРИ определили у 20 больных, в 90 % случаев он был повышен. Средний уровень ИРИ натощак составил 17,3±1,5 МкМЕ/мл (от 2 МкМЕ/мл до 39,2 МкМЕ/мл), после нагрузки глюкозой — 55,3±6,5 МкМЕ/мл (от 10,1 МкМЕ/мл до 114,0 МкМЕ/мл). При повышенном уровне ИРИ натощак выявлено увеличение активности АЛТ и АСТ (1,1±0,3мкат/л и 0,8±0.2 мкат/л) (р<0,05), что согласуется с данными H. Knobler и соавт. (1999).

Уровень С-пептида определили натощак у 26 больных, после нагрузки глюкозой — у 18 больных. У 84,6 % больных уровень С-пептида натощак был повышен и составил в среднем 2,8±0,4 пг/мл (от 1,1 пг/мл до 11,5 пг/мл). После нагрузки глюкозой уровень С-пептида у всех больных был выше нормы (от 3,9 пг/мл до 45,2 пг/мл, в среднем 8,3±2,2 пг/мл). Это подтверждает мнение Ю. В. Зимина (1998), что определение уровня С-пептида, как критерия инсулинорезистентности, предпочтительней, чем определение уровня инсулина. У больных с повышенным уровнем С-пептида чаще выявляли стеатоз 2 и 3 степени (у 72,3 % и 18,2 %, соответственно). При нормальном уровне С-пептида чаще обнаруживали 1 степень стеатоза (у 75,0 %) (р<0,05). У 90,9 % больных с повышенным уровнем С-пептида наблюдали наличие гепатомегалии (р<0,001), Полученные результаты можно объяснить усилением липолиза при инсулинорезистентности с последующим накоплением липидов в печени.

При расчете показателя HOMA-IR натощак, выявлено его увеличение у 82,8 % больных, средняя величина составила 4,8±0,7 (от 0,4 до 19,3). После нагрузки глюкозой показатель HOMA-IR в 90,0 % случаев был повышенным (16,2±2,1). При слабом фиброзе или I стадии стеатогепатита средняя величина показателя HOMA-IR после нагрузки глюкозой составила 13,1±0,1, при умеренном фиброзе или II стадии — 20,6±0,2 (р<0,05). Это согласуется с мнением J. Dixon и соавт. (2001) и E. Bugianesi и соавт. (2004), о том, что инсулинорезистентность является основным фактором риска развития фиброза.

Уровень лептина сыворотки крови определили у 25 больных, у всех была выявлена гиперлептинемия: средний уровень составил 39,2±6,3 нг/мл (от 4,2 нг/мл до 132 нг/мл). Однако взаимосвязи гиперлептинемии с лабораторно-инструментальными данными, отражающими состояние печени, не выявлено. Вероятно, гиперлептинемия имеет значение в формировании стеатоза, дальнейшее нарастание уровня лептина не играет роли в развитии НАСГ.

Анализ пищевого рациона. Содержание общих белков в рационе 54,5 % женщин превысило рекомендуемые нормы на 30,7 % (75,9±4,4 г), большинства (88,9 %) мужчин — на 42,9 % (92,9±4,7 г). Выявлено, что многие больные употребляли избыточное количество белков животного происхождения. Так, в рационе 83,3 % мужчин количество животных белков превышало норму на 94,2 % (69,9±4,3 г), в рационе 68,2 % женщин — на 79,4 % (57,4±4,7 г). Потребление жиров всеми мужчинами и 77,3 % женщин превысило норму физиологических потребностей (на 88,7 % — 132,1±12,0 г и на 57,7 % — 94,6±7,1 г, соответственно), при этом в рационе 72,5 % больных было увеличено количество жиров животного происхождения на 11,1 % (74,5±7,5 г). Содержание насыщенных жирных кислот в питании большинства мужчин (94,4 %) и 50,0 % женщин превысило рекомендуемые нормы на 80,8 % (45,2±3,8 г) и 55,6 % (38,9±3,5 г), соответственно. У 17,5 % больных обнаружили увеличенное в 2 раза потребление холестерина (872,8±14,4 мг). Напротив, содержание углеводов в рационе больных было значительно ниже физиологических потребностей. Большинство мужчин (94,4 %) и все женщины потребляли углеводов меньше на треть (210,2±14,0 г и 172,0±10,4 г, соответственно). Энергетическая ценность пищевого рациона 72,2 % мужчин и 81,8 % женщин превысила норму на 33,9 % (2811,3±149,5 ккал) и на 25,3 % (2254,7±104,8 ккал), соответственно. Выявлено снижение содержания витамина А в рационе всех мужчин (на 76,3 % — 236,7±39,6 мкг) и женщин (на 79,7 % — 203,0±42,7 мкг). На треть было снижено количество потребляемого витамина В2 у 66,7 % мужчин (1,0±0,1 мг) и витаминов В1, В2 у 90,9 % женщин (0,7±0,04 мг и 0,8±0,1 мг). Большинство женщин потребляли в пищу недостаточно витамина С (на 69,4 % меньше — 48,6±3,6 мг) и витамина РР (на 18,3 % меньше — 9,8±0,7 мг). Количество витамина Е было снижено в рационе лишь 16,7 % мужчин и 31,8 % женщин (на 35 % — 6,5±2,1 мг и на 36,3 % — 5,1±0,7 мг, соответственно).

Доля энергетической ценности (ЭЦ) суточного рациона за счет общих белков составила 16,3±1,4 %, за счет общих жиров — 44,3±1,3 %, что превысило рекомендуемые нормы. Вклад углеводов в ЭЦ рациона составил 38,6±1,4 %, что значительно меньше рекомендуемых норм (рис. 1).

Рисунок 1. Доля энергетической ценности суточного рациона больных НАЖБП

за счет белков, жиров и углеводов

У больных, употребляющих увеличенное количество белков животного происхождения (86,6±14,7 г), выявлено резко выраженное дистальное затухание звука по данным УЗИ (р<0,05). В рационе больных с II стадией стеатогепатита содержание белков животного происхождения было больше (50,4±0,7 г), чем у больных с I стадией стеатогепатита (28,3±4,1 г) (р<0,05). Вероятно, увеличенное потребление белков животного происхождения имеет значение в прогрессировании стеатогепатита.

Выявлено, что эхогенность печени более повышена у больных, употребляющих большее количество холестерина (599,9±268,9 мг) (р<0,05). Резко выраженное дистальное затухание звука характерно для больных с большим содержанием в рационе НЖК (60,0±11,2 г) (р<0,05). Это согласуется с данными о влиянии избытка жиров, и в частности НЖК, в рационе на возникновение НАЖБП (Varman T. Samuel et al., 2004; Ito M. et al., 2006; Cai D. et al., 2005).

При дефиците в рационе β-каротина достоверно чаще выявляли стеатогепатит с интенсивными воспалительными процессами, ультрасонографически — гепатомегалию. Так, более выраженную степень (II) стеатогепатита диагностировали при содержании β-каротина в количестве 1017,1±98,5 мг, менее выраженную (I) степень — при содержании 2164,9±227,8 мг (р<0,05). Гепатомегалия по данным УЗИ выявлена при употреблении 1309,2±200,6 мг β-каротина, а при нормальных размерах печени его количество составило 3012,1±882,1 мг (р<0,05). Повышение эхогенности печени было более выражено при дефиците в рационе аскорбиновой кислоты (22,6±4,8 мг) (р<0,05). По нашему мнению, снижение употребления β-каротина и витамина С, являющихся антиоксидантными факторами, ведет к прогрессированию НАСГ, т. к. от состояния антиоксидантных систем, защитных внутриклеточных механизмов процессов митохондриального β-окисления, зависит выраженность повреждающих эффектов свободных жирных кислот (Watson A. et al., 1999; Koruk M. et al., 2004).

Выводы

1.  У больных с полным и неполным метаболическим синдромом отсутствуют достоверные различия в клинических проявлениях, лабораторно-инструментальных признаках и морфологических характеристиках неалкогольной жировой болезни печени, что предполагает развитие заболевания на ранних стадиях формирования метаболического синдрома.

2.  Имеется прямая взаимосвязь активности воспалительных и фибротических процессов, ультрасонографической степени стеатоза печени с выраженностью абдоминального ожирения. Гепатомегалии сопутствует повышение уровня общего холестерина.

3.  Наблюдается взаимосвязь между показателями инсулинорезистентности и признаками поражения печени: уровнем инсулина сыворотки крови и наличием лабораторного синдрома цитолиза; уровнем С-пептида и ультрасонографической степенью стеатоза, а также размерами печени; увеличением показателя HOMA-IR и выраженностью фиброза печени.

4.  Гиперлептинемия, установленная у всех больных неалкогольной жировой болезнью печени, не отражает степень тяжести поражения печени у больных с метаболическим синдромом.

5.  Избыточная энергетическая ценность рациона, увеличение потребления продуктов животного происхождения (источники белков и жиров, в т. ч. насыщенных жирных кислот и холестерина), а также уменьшение потребления естественных антиоксидантов (витамин С и β-каротин) способствуют неблагоприятному течению неалкогольной жировой болезни печени.

6.  Факторами риска неблагоприятного течения неалкогольной жировой болезни печени являются: желчнокаменная болезнь; злоупотребление алкоголем в прошлом; отягощенная наследственность по ряду заболеваний (ожирение, сахарный диабет 2 типа, дислипидемия, ранняя ИБС, нарушение мозгового кровообращения, артериальная гипертензия). Прием алкоголя, даже в низких дозах, приводит к более тяжелому течению неалкогольной жировой болезни печени.

Практические рекомендации

1.  Выявление признаков стеатоза при УЗИ требует дообследования пациентов с целью выявления начальной стадии метаболического синдрома. Для выявления инсулинорезистентности рекомендуется определение уровня С-пептида и расчет показателя HOMA-IR.

2.  Больным групп риска (имеющие желчнокаменную болезнь, отягощенную наследственность по артериальной гипертензии, сахарному диабету 2 типа, ожирению, дислипидемии, ранней ИБС, нарушению мозгового кровообращения, и употреблявшие в прошлом алкоголь в дозах, превышающих рекомендованные) для своевременного выявления неблагоприятного течения неалкогольной жировой болезни печени должна проводиться биопсия печени.

3.  Больным с метаболическим синдромом для профилактики неблагоприятного течения неалкогольной жировой болезни печени рекомендуется постепенное снижение массы тела.

4.  При неалкогольной жировой болезни печени показано умеренное ограничение энергетической ценности рациона, ограничение продуктов животного происхождения, увеличение в рационе продуктов, содержащих естественные антиоксиданты, исключение употребление алкоголя.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  Петрова синдром при стеатогепатите у больных с различными типами ожирения. Тез. докл. 7-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2005» / , , // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — СПб., 2005.— №1–2. — С. М110–М111.

2.  Аль-Нахари нутриционного статуса у больных с алкогольной болезнью печени в форме стеатогепатита / -Нахари, , // Тез. докл. на девятый международный конгресс «Парентеральное и энтеральное питание». — М., 2005. — С. 6.

3.  Петрова нутриционного статуса при жировой болезни печени / , , -Нахари // Тез. докл. на девятый международный конгресс «Парентеральное и энтеральное питание». — М., 2005. — С. 63.

4.  Петрова биологически активной добавки «Времена года. Всесезонная 1» в комплексном лечении стеатогепатита / , , -Нахари // Тез. докл. IX Международного конгресса «Парентеральное и энтеральное питание». — М., 2005. — С. 64.

5.  Петрова экстракта солянки холмовой в комплексном лечении больных стеатогепатитом / , , -Нахари, // Сб. тез. науч.-практ. конф. «Немедикаментозные методы терапии». — СПб: Изд. дом СПб МАПО, 2006. — С. 139–140.

6.  Петрова алиментарного фактора в прогрессировании неалкогольной жировой болезни печени / , , -Нахари // Сб. тез. науч.-практ. конф. «Немедикаментозные методы терапии». — СПб: Изд. дом СПб МАПО, 2006. — С. 147–148.

7.  Михайличенко диагностика в комплексной оценке психического статуса больных с метаболическим синдромом / , , // Сб. тез. науч. конф. с международным участием «Психиатрические аспекты общемедицинской практики». — СПб, 2005. — С. 174–175.

8.  Петрова выраженности стеатоза с развитием воспалительных и фибротических изменений при неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Тез. докл. 8-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2006»/ , , -Нахари, // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — СПб, 2006.— №1–2. — С. М121.

9.  Петрова фермента пероксидазы в гепатоцитах при различной степени стеатоза у больных с жировой болезнью печени. Тез. докл. 9-ого Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург — Гастро-2007» / , -Нахари, , // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. — СПб, 2007. — №1–2. — С. М 88.

10.  Петрова фактического рациона питания больных неалкогольной жировой болезнью печени (НАЖБП) / , , -Нахари // Тез. докл. X Международного конгресса «Парентеральное и энтеральное питание». — М., 2006. — С. 76–77.

11.  Райхельсон воспаления и фиброза при неалкогольной жировой болезни печени / , -Нахари, , // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск «Актуальные проблемы гастроэнтерологии». — Ростов-на-Дону, 2006. — С. 82–84.

12.  Петрова алиментарного фактора в генезе неалкогольной жировой болезни печени / , , // Известия высших учебных заведений. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск «Проблемы гастроэнтерологии Юга России». — Ростов-на-Дону, 2007. — С. 133–135.

Список сокращений

АЛТ — аланинаминотрансфераза

АСТ — аспартатаминотрансфераза

АГ — артериальная гипертензия

ЖКБ — желчнокаменная болезнь

ИБС — ишемическая болезнь сердца

ИМТ — индекс массы тела

ИРИ — иммунореактивный инсулин

МС — метаболический синдром

НАЖБП — неалкогольная жировая болезнь печени

НАСГ — неалкогольный стеатогепатит

НТГ — нарушение толерантности к глюкозе

ОТ — окружность талии

СД — сахарный диабет

СЖО — содержание жира в организме

ТГ — триглицериды

УЗИ — ультразвуковое исследование

ХС — холестерин

ХС ЛПВП — холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП — холестерин липопротеидов низкой плотности

ЩФ — щелочная фосфатаза

ЭЦ — энергетическая ценность

HOMA-IR — (Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance) — модель оценки гомеостаза для инсулинорезистентности