На правах рукописи
СТЕФАНОВСКАЯ
Оксана Васильевна
ЛЕЧЕНИЕ КЛИМАКТЕРИЧЕСКОГО СИНДРОМА
У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
НА ФОНЕ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
14.01.01 – акушерство и гинекология
Автореферат
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Омск – 2011
Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук, профессор
доктор медицинских наук, профессор
Ведущая организация
Сибирский государственный медицинский университет, г. Томск
Защита диссертации состоится « » 2011 г. в часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России» ( Россия, 2).
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития России» ( Россия, 2).
Автореферат разослан « » 2011 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В связи с сохраняющейся тенденцией к увеличению продолжительности жизни в современном обществе растет интерес к проблемам здоровья женщин старшей возрастной группы. Почти треть жизни современная женщина проводит в состоянии климактерия (пери - и постменопаузы), для которого характерны различные патологические проявления эстрогендефицитного состояния, обусловленного возрастным снижением, а затем и прекращением функции яичников [, 2000]. Именно в этой возрастной категории отмечается высокая распространенность и сахарного диабета 2 типа (СД-2), и метаболических нарушений, вызванных инсулинорезистентностью [, , 2010]. В настоящее время СД относится к числу самых распространенных хронических неинфекционных заболеваний человека и входит в реестр важнейших медико-социальных проблем, решаемых на уровне государства [, , 2010].
Высокая частота климактерических расстройств у женщин переходного возраста, находящихся в расцвете профессиональной и творческой деятельности, а также многовариантность клинической симптоматики значительно ухудшают здоровье и благополучие женщин, снижают качество их жизни, приобретая огромную не только социальную, но и экономическую значимость. Внедрение в клиническую практику заместительной гормональной терапии в течение последнего десятилетия позволило эффективно влиять на тяжесть проявлений климактерического синдрома, осуществлять профилактику средневременных и поздних обменных нарушений, приводящих к инвалидизации и смерти. Вместе с тем до настоящего времени заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при СД-2 применяется крайне ограниченно и не занимает должного места [, , 2003].
В постменопаузе существенно возрастает риск развития атеросклероза, артериальной гипертензии (АГ), ишемической болезни сердца, а сахарный диабет, представляя собой классическую модель микро - и макрососудистых осложнений, значительно ухудшает этот прогноз [, 2004]. Сочетанное воздействие гипергликемии и гипоэстрогении оказывает выраженное патологическое влияние на сосудистое русло и может привести к катастрофическим последствиям. Все это диктует необходимость поиска эффективных и безопасных способов коррекции климактерических расстройств у женщин, страдающих СД-2, которые наряду с компенсацией углеводного обмена должны привести к профилактике тяжелых обменных нарушений и значительно улучшить качество жизни пациенток в постменопаузе.
Цель исследования
Повысить эффективность коррекции климактерических расстройств у больных сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома посредством применения заместительной гормональной и альтернативной терапии.
Задачи исследования
1. Выявить клинические особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.
2. Изучить показатели гормонального спектра крови (ФСГ, ЛГ, эстрадиол, прогестерон) у женщин с климактерическим синдромом в постменопаузе.
3. Определить особенности клинических проявлений метаболического синдрома у пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе (антропометрические параметры, уровень артериального давления).
4. Определить особенности лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациенток с климактерическими расстройствами в постменопаузе (изменение углеводного, липидного обмена, гемостаза).
5. Провести сравнительную оценку эффективности и безопасности применения заместительной гормональной и альтернативной терапии у женщин с климактерическим синдромом, страдающих сахарным диабетом 2 типа.
Научная новизна исследования
Установлено среднетяжелое течение климактерического синдрома у женщин в постменопаузе, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.
Выявлены особенности клинических и лабораторных проявлений метаболического синдрома у пациенток с различной длительностью менопаузы и степенью тяжести климактерических расстройств в зависимости от наличия и отсутствия нарушений углеводного обмена.
Показана эффективность заместительной гормональной и альтернативной терапии в коррекции клинических проявлений эстрогенного дефицита и системных метаболических нарушений.
Практическая значимость исследования
Научно обоснована и практически подтверждена необходимость активного выявления сахарного диабета 2 типа и системных метаболических нарушений у женщин в постменопаузе.
Установлена эффективность и безопасность использования препарата Эстрадиол+Дроспиренон для проведения заместительной гормональной терапии с целью коррекции климактерических расстройств у пациенток, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома.
Доказано, что на фоне заместительной гормональной терапии препаратом Эстрадиол+Дроспиренон происходит достоверное улучшение лабораторных параметров, характеризующих течение сахарного диабета 2 типа, и уменьшается степень выраженности системных метаболических нарушений.
При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии с целью коррекции климактерических расстройств у пациенток с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома возможно использование альтернативной терапии фитопрепаратом на основе цимицифуги.
Положения, выносимые на защиту
1. Климактерический синдром у женщин с сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома характеризуется среднетяжелым течением с высоким удельным весом психоэмоциональных, обменно-эндокринных нарушений.
2. Заместительная гормональная терапия препаратом Эстрадиол+Дроспиренон у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа на фоне метаболического синдрома, купирует климактерические расстройства, приводит к достоверному улучшению состояния углеводного и жирового обмена, способствует нормализации артериального давления, не оказывает отрицательного влияния на массу тела и является безопасной в плане возникновения тромбоэмболических осложнений.
3. При наличии противопоказаний для проведения заместительной гормональной терапии использование альтернативного лечения фитопрепаратом на основе цимицифуги характеризуется меньшей клинической эффективностью, но при длительном применении позволяет купировать нейровегетативные и психоэмоциональные климактерические расстройства, а также благоприятно влиять на отдельные параметры углеводного и жирового обмена.
Апробация работы
Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на краевых научно-практических конференциях «Здоровье женщины после 40 лет» (Барнаул, 2008, 2010), на расширенном межкафедральном заседании кафедр акушерства и гинекологии ОмГМА (Омск, 2011г).
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в лечебно-профилактической работе городского климактерического центра, гинекологического отделения городской больницы №4, эндокринологического центра, расположенного на базе ГУЗ « Краевая клиническая больница» г. Барнаул, в учебном процессе кафедры акушерства и гинекологии №2 ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 8 печатных работ, одна из них в центральной печати. В составе авторского коллектива изданы монографии «Некоторые аспекты патологии климактерия» (под ред. проф. , Барнаул, 2007), «Патология климактерия» (под ред. проф. , Москва, 2010).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 153 страницах и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, содержащего 172 источника (из них 99 отечественных и 73 иностранных автора). Иллюстрирована 37 таблицами и 10 рисунками. Весь материал, представленный в диссертации, получен, обработан и проанализирован лично автором.
Материалы и методы исследования
Для достижения цели и решения поставленных задач проведено обследование 180 женщин.
В первую (I) клиническую группу вошли 80 пациенток (средний возраст 52,55±3,31 года) с проявлениями климактерического синдрома (КС) в постменопаузе, страдающих СД-2 на фоне метаболического синдрома (МС). Вторую (II) клиническую группу составили 70 пациенток (средний возраст 52,61±2,26 года) с климактерическим синдромом в постменопаузе, не имеющие клинико-лабораторных признаков СД-2. В группу контроля (III) были включены 30 женщин (средний возраст 48,67±1,64 лет) с сохраненной менструальной функцией (рис. 1).
Рис. 1. Дизайн исследования
Условием для включения в программу исследования являлось наличие климактерического синдрома у женщин, находящихся в естественной менопаузе 2 и более лет, наличие верифицированного МС (по критериям IDF 2005 г.), компенсированный (субкомпенсированный) углеводный обмен, стабильная масса тела в течение 6 месяцев, стабильное артериальное давление (АД) не >160/100 мм рт. ст., постоянный прием гипотензивных препаратов в стабильной дозе на протяжении 12 недель перед началом исследования, письменное согласие на участие в исследовании, отсутствие гормональной терапии в течение 6 месяцев, предшествовавших началу заместительной гормональной или альтернативной коррекции климактерического синдрома.
Абсолютными противопоказаниями для ЗГТ явились: кровотечения из половых путей неясного генеза, наличие в анамнезе рака эндометрия, шейки матки и молочных желез, острый тромбофлебит, острая тромбоэмболическая болезнь, почечная и печеночная недостаточность, меланома, менингиома, декомпенсация, тяжелые формы СД-2, отсутствие навыков самоконтроля СД, выраженная гипертриглицеридемия.
К относительным противопоказаниям были отнесены: эндометриоз, миома матки, мигрень, венозный тромбоз и эмболия в анамнезе, семейная гипертриглицеридемия, желчнокаменная болезнь, эпилепсия, повышенный риск развития рака молочной железы, гормононезависимый рак молочной железы в анамнезе, рак яичников в анамнезе.
Перед назначением лечения со всеми пациентками проводилась информационно-обучающая беседа, включающая рекомендации по уменьшению в пищевом рационе жиров животного происхождения и включению в режим дня дозированной физической нагрузки.
Комплексное обследование больных включало изучение анамнестических данных: возраст, образование, семейное положение, наследственный, соматический и акушерско-гинекологический анамнез. Проводился общий осмотр и антропометрия (измерение веса, роста, объема талии и бедер). Степень выраженности ожирения оценивали по индексу массы тела (индекс Кетле). Для оценки типа распределения жировой клетчатки производили измерение объема талии (ОТ). При величине ОТ ≥80 см регистрировался абдоминальный тип ожирения (по классификации IDF 2005 г.).
Проведен гинекологический осмотр с выявлением жалоб и клинических проявлений менопаузы. С целью определения преобладающей симптоматики и суммарной степени тяжести климактерического синдрома до начала лечения, а также для контроля эффективности терапии использован метод расчета менопаузального индекса, предложенный в 1959 г. Кupperman и известный в нашей стране в модификации (1982 г.).
Диагностику СД-2 осуществляли согласно рекомендациям ВОЗ от 1999 г., а также с учетом методологических подходов, разработанных отечественными учеными-эндокринологами (, 2000, , 2006). Степень тяжести СД-2 оценивали в соответствии с критериями ВОЗ.
Сахар крови определяли с помощью автоматического анализатора глюкозы и лактата Biosen C-line, основываясь на электро-химическом методе анализа, путем забора крови в утренние часы натощак.
Для определения гликированного гемоглобина использовался метод иммунотурбобидиметрии на аппарате Modular (RoHs). Нормативные значения данного показателя соответствовали 4–7%.
Критериями компенсации углеводного обмена служили: показатель сахара крови натощак менее 5,5 ммоль/л, уровень гликированного гемоглобина менее 7% и отсутствие кетоновых тел в моче.
Иммунореактивный инсулин определяли методом иммунохимии с помощью автоматического хемилюминисцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens. Нормативные показатели составляли от 6.000 до 27.000 mIU/ml. Для оценки инсулинорезистентности использовалась разработанная D. Mathews гомеостатическая модель The Homeostatic Model Assessment-НОМА. Критерий НОМА [, , 2004].
Показатель >2,7 свидетельствовал о наличии инсулинорезистентности.
Состав липидного профиля оценивали по уровню стандартных показателей, характеризующих обмен липидов в организме: содержанию общего холестерина (ОХ), холестерина липопротеидов низкой плотности, очень низкой плотности, холестерина высокой плотности (ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПВП),триглицеридов (ТГ), индексу атерогенности (ИА). Определение ХС, ХС-ЛПВП, ТГ производилось методом ферментативного гидролиза. Использовался биохимический анализатор Labio-300 (КНР) и стандартный набор реактивов «Витал-диагностика» (Санкт-Петербург). Уровень ХС ЛПНП и ХС ЛПОНП определяли по формуле W. Freiwald (1972). Расчет ИА проводили по формуле (1977). Фенотипирование дислипопротеидемий основывалось на классификации D. S. Fredrickson et. al. (1967).
Исследование гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы основывалось на определении уровней гонадотропных и периферических стероидных гормонов в плазме крови: фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола (Е2) и прогестерона (Р), методом иммунохимии с помощью автоматического хемилюминисцентного анализатора Immulite 2000 фирмы Siemens (США).
Исследование системы гемостаза включало проведение ряда стандартизированных тестов, обладающих наиболее высокой информативностью в диагностике синдрома гиперкоагуляции с использованием реагентов фирмы «Технология-Стандарт» (Барнаул). Определялись активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ), протромбиновый индекс (ПТИ), концентрация фибриногена, количественное содержание растворимых фибринмономерных комплексов (РФМК). Количество тромбоцитов оценивали путем подсчета в камере Горяева с использованием фазово-контрастной микроскопии.
У пациенток, получающих заместительную гормональную и альтернативную терапию, все лабораторные исследования проводились в динамике через 3 и 6 лечебных циклов.
Уровни систолического и диастолического артериального давления измеряли методом Короткова на правой руке после 5-минутного отдыха при каждом обследовании не менее 3 раз с расчетом среднего значения.
Консультации окулиста, невролога, нефролога проводились для определения наличия и степени выраженности сосудистых осложнений сахарного диабета.
УЗ-сканирование молочных желез применялось с целью исключения противопоказаний для заместительной гормональной терапии, а также для оценки исходного состояния молочных желез до начала лечения и через 6 месяцев на фоне проводимой терапии на аппарате Simens Versa PRO (США) контактным методом в реальном масштабе датчиком 7,5 МГц в общепринятых продольных и поперечных сечениях. УЗ-исследование размеров матки, структуры миометрия, особенностей кровотока, величины М-эхо, состояния яичников с определением их стандартных размеров (длины, ширины, передне-заднего диаметра) осуществлялось на аппарате Simens Versa PRO (США) при использовании абдоминального и влагалищного датчиков с частотой 3,5 и 5 МГц.
Цитологическое исследование шеечных и влагалищных мазков использовалось как скрининговое на этапе диагностической рандомизации с целью исключения предрака и рака шейки матки.
Лечение больных осуществлялось низкодозированным комбинированным препаратом Эстрадиол+Дроспиренон («Анжелик», фирма Шеринг, Германия). Каждая таблетка препарата содержит 1 мг эстрадиола гемигидрата, который по химической структуре и биологическим свойствам идентичен эндогенному эстрадиолу человека и 2 мг дроспиренона, обладающего гестагенным, антигонадотропным и антиандрогенным, а также антиминералокортикоидным действием. Препарат применялся в непрерывном режиме (1 таблетка ежедневно) в течение 6 месяцев.
При наличии противопоказаний для заместительной гормональной терапии с лечебной целью использовался фитопрепарат на основе цимицифуги («Климадинон», производитель Bionorica), каждая таблетка которого содержит 20 мг сухого экстракта корневища цимицифуги (Cimicifuga phizome), что соответствует 20 мг высушенного лекарственного растительного сырья. Способ применения: по одной таблетке 2 раза в день в одно и то же время суток (утром и вечером). Курс лечения – 6 месяцев.
При создании баз данных использовали редактор электронных таблиц Microsoft Excel. Математическую обработку результатов проводили по общепринятым методам вариационной статистики [, 2007]. Вычисляли следующие статистические показатели: среднюю арифметическую величину (М), среднее квадратичное отклонение (σ), ошибку средней величины (m). Для оценки нормальности распределения признаков использовали показатели эксцесса и асимметрии, характеризующие форму кривой распределения. В случаях нормального распределения, а также равенства выборочных дисперсий для сравнения средних показателей использовали t-критерий Стьюдента. В случае распределений, не соответствующих нормальному, а также при неравенстве дисперсий применяли непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Разница показателей проверялась с помощью таблиц сопряженности с использованием критерия χ2-квадрат по Пирсону. За статистически значимые принимались различия по величине p≤0,05. Статистическая обработка полученных результатов проведена на персональном компьютере с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000 и «Statistica» (Stat Soft-Russia, 6,0).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Пациентки исследуемых групп были сопоставимы по возрасту, социальному статусу, данным менструального, репродуктивного, контрацептивного и гинекологического анамнеза. Выявленные различия касались лишь частоты встречаемости экстрагенитальной патологии, что вполне согласуется со спецификой данного исследования. Среди соматической патологии во всех группах преобладали АГ и повышенная масса тела, но при этом частота их обнаружения в группах сравнения существенно отличалась. Так, артериальная гипертензия была зарегистрирована у 100%, а избыточная масса тела у 97,5% женщин I группы, страдающих сахарным диабетом 2 типа, что является типичным клиническим проявлением МС. Во II и III клинической группах удельный вес данной патологии также был достаточно высок, однако у пациенток второй группы АГ встречалась в 2,5 раза реже, а в контроле – в 3,3 раза реже, чем в первой группе. У женщин I и II групп, имеющих клинические проявления климактерического синдрома, частота избыточной массы тела не имела достоверных различий (p > 0,05). Вместе с тем доля пациенток с данной патологией в I группе в 4,2 раза, а во II группе в 3,6 раза превышала таковую в группе контроля. На втором месте среди экстрагенитальных заболеваний у женщин в постменопаузе стоят заболевания щитовидной железы (узловой зоб, диффузный зоб), которые встречались у каждой второй пациентки I и II групп и только у каждой четвертой обследованной в III группе. По частоте встречаемости другой патологии достоверных различий между группами не выявлено (p > 0,05).
По данным нашего исследования, возраст наступления менопаузы у женщин, страдающих сахарным диабетом 2 типа, и их сверстниц без нарушений углеводного обмена был практически идентичным и в среднем составил 48,88±2,08 лет.
При сравнительном анализе степени выраженности клинических проявлений климактерического синдрома (КС) установлено, что климактерические расстройства легкой степени наблюдались у,5%) пациенток первой и у,0%) женщины второй группы (р = 0,015). КС средней степени отмечен у,20%) пациенток I группы и 44 пациенток (62,90%) II группы (р = 0,358), а тяжелое его течение имело место у,2%) и 5 (7,10%) пациенток, соответственно (р = 0,144). То есть у подавляющего большинства обследованных женщин в обеих клинических группах зарегистрированы проявления климактерического синдрома средней степени тяжести. Вместе с тем у пациенток I группы легкое течение КС встречалось статистически достоверно в 2,4 раза реже по сравнению со II группой пациенток (р = 0,015), а тяжелая симптоматика КС имела тенденцию к увеличению по сравнению с женщинами, не имеющими нарушений углеводного обмена. Частота встречаемости различных клинических проявлений климактерического синдрома представлена в таблице 1. Нейровегетативные симптомы были зарегистрированы у 100% пациенток I и II групп. Психоэмоциональные нарушения встречались у 72 пациенток из 80 в I группе (90,0%) и у 40 пациенток из 70 во II группе (57,1%), разница была статистически достоверна (р < 0,001).
Обменно-эндокринные нарушения встречались у 58 пациенток из,5%) в I группе и у 26 из 70 пациенток (37,1%) во II группе (р < 0,001). На урогенитальные расстройства предъявляли жалобы 63 пациентки I группы (78,7%) и 21 пациентка из II группы (30,0%), р < 0,001. Увеличение массы тела зарегистрировано у 78 пациенток в I группе (97,5%) и 37 пациенток во II группе (52,9,%, р < 0,001).
Таблица 1
Частота основных клинических проявлений климактерического синдрома
Клинические формы | 1 группа (абс/%) | 2 группа (абс/%) | уровень p |
Нейро-вегетативная | 80 / 100,0 | 70 / 100 | |
Обменно-эндокринная | 58 / 72,5 | 26 / 37,1 | < 0,001 |
Психоэмоциональная | 72 / 90,0 | 40 / 57,1 | < 0,001 |
Урогенитальные расстройства | 63 / 78,7 | 21 / 30,0 | < 0,001 |
Увеличение массы тела | 78 / 97,5 | 37 / 52,9 | < 0,001 |
критерий χ2-квадрат
Цифровые значения ММИ у женщин, страдающих СД 2 типа с МС, по всем клиническим признакам достоверно превышали аналогичные показатели пациенток II группы (табл. 2).
Средний показатель ММИ у пациенток I группы составил 46,7±1,00 балла, у пациенток II группы – 36,6±0,88 балла (р < 0,05).
Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что менопауза приводит к существенному нарушению равновесия в организме женщины, а наличие СД-2 и признаков МС статистически достоверно утяжеляет клиническое течение климактерического синдрома.
Таблица 2
Показатель ММИ в группах сравнения (М+m)
Симптомы | Показатель ММИ (в баллах) | уровень | |
I группа | II группа | ||
Нейро-вегетативные | 26,9± 0,73 | 21,5±0,72 | p < 0,05 |
Психоэмоциональные | 11,1±0,35 | 8,9±0,42 | p < 0,05 |
Обменно-эндокринные | 8,7±0,23 | 6,2±0,28 | p < 0,05 |
Оценка гормонального гомеостаза не выявила достоверных различий у пациенток в I и II группах сравнения, тогда как от контрольной группы отличалась достоверно высокими показателями ФСГ, ЛГ и достоверно низкими показателями эстрадиола и прогестерона (табл. 3).
Таблица 3
Содержание стероидных и пептидных гормонов в плазме крови (М+m)
Гормоны | I группа (n = 80) | II группа (n = 70) | Контрольная группа (n = 30) |
ФСГ, мМЕ\мл | 72,14±2,57* | 77,23±2,27* | 11,7±0,59 |
ЛГ, мМе\мл | 24,01±1,16* | 25,67±1,07* | 10,44±0,89 |
Е2, пг\мл | 19,17±1,46* | 20,67±1,42* | 111,1±3,80 |
Р, нмоль\л | 2,47±0,28* | 2,70±0,30* | 0,48±0,04 |
* – различия показателей достоверны для одноименных групп по сравнению с контролем (р < 0,05)
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 |
