Анатомо-функциональные особенности развития макулы у детей с ретинопатией недоношенных (стр. 1 )

На правах рукописи

РУДНИЦКАЯ

Янина Леонидовна

АНАТОМО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗВИТИЯ МАКУЛЫ У ДЕТЕЙ С РЕТИНОПАТИЕЙ НЕДОНОШЕННЫХ

14.01.07 – глазные болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2013

Работа выполнена в ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России (директор института – заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор ).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Официальные оппоненты:

– доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела патологии рефракции, бинокулярного зрения и офтальмоэргономики ФГБУ «Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца» Минздрава России.

- доктор медицинских наук, профессор кафедры офтальмологии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России.

Ведущая организация: ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. ».

Защита диссертации состоится «14» мая 2013 года в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.042.01 при ФГБУ «Московский НИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России ( Москва, /19).

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «Московский НИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России ( Москва, /19).

Автореферат разослан «12» апреля 2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета:

доктор медицинских наук, профессор Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Ретинопатия недоношенных (РН) остается актуальной проблемой детской офтальмологии, несмотря на достижения в диагностике и лечении заболевания. В связи с возрастанием накопленного контингента детей, перенесших РН, стало ясно, что не всегда благоприятные исходы РН сопровождаются высокими зрительными функциями. На формирование зрения у таких детей оказывают влияние различные факторы: изменения морфологической структуры сетчатки (как вследствие незавершенного эмбриогенеза сетчатки, так и вторичные, связанные с перенесенной РН), нарушения электрогенеза сетчатки, аметропии, амблиопия, косоглазие, патология ЦНС (центральной нервной системы) (, 2009; , 2010; , 2010; , 2011; , 2011; , 2011; , 2011; Fledelius H. C., 2001, Repka M. X., 2003, Holmstrom G., 2005; Mintz-Hittner et al., 2006; Quinn G., 2010). Однако, степень влияния этих факторов на структурно-функциональное формирование макулы при РН изучены недостаточно.

В норме дифференцировка макулы начинается с 22 недель внутриутробного развития и продолжается в течение первых 4-6 месяцев жизни (Duke-Elder, 1963; Isenberg S. J.et all, 1986; Provis J. M. et al, ; Foos R. Y. et al, 2004). Учитывая, что РН и ее последствия развивается в этот (ранний сенситивный) период, когда зрительная система ребёнка наиболее чувствительна к повреждениям, изучение особенностей формирования макулы при РН представляется важной и актуальной задачей.

В литературе имеются немногочисленные и противоречивые исследования по структурному состоянию макулы у недоношенных и пациентов с РН с использованием ОКТ (оптическая когерентная томография), однако они основаны на обследовании детей старше 3-х лет или взрослых, перенесших РН. (Ecsedy M., et al., 2007; Akerblum H, 2010 г; Baker P. S. et al., 2010; Grace P. et al., 2008). Работы по изучению состояния макулы у детей в раннем возрасте – единичны (Vinekar A et al, 2011), основаны на небольшом клиническом материале и не отражают анатомо-функциональное развитие макулы в динамике. Вместе с тем, именно морфофункциональное состояние макулы во многом определяет прогноз по зрению, что требует детального изучения данного вопроса (, , 2010; Ng E. Y. et al. 2002; Good W. V., 2004).

По данным литературы известно, что нарушение электрогенеза сетчатки, свидетельствующее о патологии как в периферических, так и в центральных отделах сетчатки наблюдается даже при минимальных остаточных изменениях на глазном дне при РН (, 2009; , 2009; , 2010; , 2011). Однако, детальных исследований МЭРГ (макулярной электроретинограммы) и РЭРГ (ритмической электроретинограммы), а также их зависимости от анатомо-структурного состояния макулы у детей с РН в раннем сенситивном периоде и в динамике не проводилось.

Учитывая высокую частоту аномалий рефракции (особенно миопии) при РН ( 2002, Катаргина с соавт., 2010; Holmstrom G. M. 2006; Quinn G., 2008), актуальным является изучение особенностей формирования макулы при сопутствующих выраженных аметропиях, а также влияния ранней оптической коррекции аномалий рефракции на морфофункциональное развитие макулы.

В связи с вышесказанным целью работы явилось: изучение анатомо-функциональных особенностей развития макулы у детей с благоприятными исходами РН и анализ факторов, влияющих на её формирование.

Задачи:

1.  Изучить состояния макулярной зоны сетчатки у детей с благоприятными исходами РН I-III степени по данным офтальмоскопии, ОКТ и цифровой ретиноскопии.

2.  Изучить функциональное состояние центральных отделов сетчатки и проводящих путей зрительного анализатора у различного контингента детей с благоприятными исходами РН.

3.  Определить наличие корреляции между анатомическим и функциональным состоянием центральных отделов сетчатки у детей с РН I-III степени в разном возрасте.

4.  Изучить влияние оптической коррекции аномалий рефракции на динамику развития анатомо-функционального состояния макулы у детей с РН и определить подходы к ранней контактной коррекции.

5.  Выделить основные факторы, влияющие на анатомо-функциональное развитие макулы у детей с РН и разработать критерии функционального прогноза.

Научная новизна

1.  Впервые на большом клиническом материале (168 детей, 238 глаз) изучены особенности анатомо-структурного формирования центральных отделов сетчатки начиная с раннего возраста и определены основные параметры постнатального развития макулы у детей с РН.

2.  Изучены основные факторы, влияющие на развитие макулы (гестационный возраст при рождении, степень остаточных изменений рубцовой РН, характер лечения в активной фазе РН, не корригированная аметропия).

3.  Определены функциональные возможности макулы при разной степени РН в динамике, а также выявлена корреляция функциональных показателей и структурного состояния макулы на основании данных ОКТ, что позволяет прогнозировать развитие зрительных функций у детей с РН.

4.  Доказана эффективность и безопасность ранней контактной коррекции аметропий у детей с РН, а также её положительное влияние на дальнейшее структурно-функциональное формирование макулы.

Практическая значимость

1.  Определены сроки анатомо-функционального формирования макулы у детей с благоприятными исходами РН и факторы, влияющие на этот процесс, что необходимо учитывать при организации динамического наблюдения.

2.  Выявленная корреляция показателей функциональной активности сетчатки с анатомическим контуром макулы позволяет использовать данные ОКТ для оценки и прогноза зрительных функций, что влияет на тактику диспансерного наблюдения за детьми с РН.

3.  Обоснована целесообразность ранней контактной коррекции, эффективно влияющей на анатомо-функциональное развитие макулы у детей с РН.

Положения, выносимые на защиту

1.  У детей с благоприятными исходами РН процесс дифференцировки макулы, включающий формирование фовеальной депрессии и увеличение макулярного объёма «запаздывает» в 50% случаев до 12 мес. жизни и отсутствует в 75% к 6 мес. корригированного возраста - (в отличие от доношенных, у которых этот процесс завершается к 6-7 мес.). Отсутствие сформированной макулы в 19% случаев к 4 годам свидетельствуют о нарушении дифференцировки макулы вследствие недоношенности (сохранение принципов эмбрионального строения) и вторичных изменений структуры макулы из-за пролиферативного процесса при РН (р <0,05).

2.  На анатомическое состояние макулы у детей с РН I-III степени влияет комплекс факторов: а) гестационный возраст при рождении, б) степень остаточных изменений РН, в) коагуляция сетчатки в активной фазе заболевания, г) не корригированные аметропии.

3.  Отрицательная возрастная динамика показателей электрофизиологических исследований (ЭФИ) у детей с РН II и III степени и связь сниженных параметров функциональной активности сетчатки с наличием структурных изменений в макуле по данным спектральной ОКТ обусловлены прогрессирующими дистрофическими и пролиферативными процессами в сетчатке.

4.  Установленная чёткая корреляция функциональных параметров с анатомическим контуром макулы позволяет использовать данные ОКТ для косвенной оценки и прогноза зрительных функций.

5.  Ранняя контактная коррекция аметропий у детей с РН оказывает положительное влияние на структурно-функциональное развитие макулы (по данным ЭФИ и ОКТ).

Апробация работы: Основные положения работы обсуждены на 37-м Европейском офтальмологическом педиатрическом конгрессе (EPOS, Греция, 2011), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Ретинопатия недоношенных 2011» ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» (Москва, 2012), III-м Всемирном конгрессе по ретинопатии недоношенных (Китай, 2012), Российском общенациональном офтальмологическом форуме (Россия, Москва, 2010, 2011, 2012 и межотделенческой конференции ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца» Минздрава России (Москва, 2012).

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела патологии глаз у детей и детского консультативно-поликлинического отделения ФГБУ «МНИИ ГБ им. Гельмгольца», материалы диссертации включены в учебную программу курсов повышения квалификации по РН.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 11 работ, из них 3 – в журналах, рецензируемых ВАК.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 120 страницах компьютерного текста, состоит из введения, обзора литературы, материала и методов, результатов собственных исследований, включающих 3 главы, приложения, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Содержит 45 таблиц, 20 рисунков. Указатель литературы включает 241 источник, в том числе 70 отечественных и 171 зарубежный.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Обследовано 168 детей (238 глаз) в возрасте от 4 месяцев до 4-х лет с благоприятными исходами РН (I-III степень остаточных изменений регрессивной РН по классификации , , 2010) с офтальмоскопически сохранной областью макулы. Из них с РН I и II степени - 31 и 86 глаз соответственно (всего 117 глаз), с РН III степени -121 глаз. Масса тела при рождении варьировала от 510 г до 2450 г (в среднем 1315,2±31,98 гр.), срок гестации: от 22 до 35 нед. (в среднем 28,9±0,31). Число глаз с самопроизвольным регрессом составило %), с индуцированным – %). На 124 глазах у 78 детей с аметропиями произведён подбор мягких контактных линз (МКЛ) с учётом анатомо-возрастных особенностей размеров органа зрения. Назначались МКЛ из силикон-гидрогелевых материалов или из высокогидрофильных гидрогелей с высокими показателями проницаемости кислорода. В зависимости от применения коррекции все пациенты были разделены на 2 группы: основная (группа А - 64 глаза) и группа сравнения (группа В - 60 глаз) были сопоставимы по рефракции, величине ПЗО и массо-возрастным показателям при рождении. В группу сравнения вошли дети, нуждающиеся в коррекции, но не использующие её по социально-бытовым причинам.

Обследование детей производилось в различных возрастных группах: 1) до 6 мес.;мес.;мес.;мес.;мес., в том числе в динамике - 123 глаза. Комплексное офтальмологическое обследование детей в раннем возрасте проводилось в условиях медикаментозного сна (кроме визометрии методом предпочтения [G. Atkinson, 2000] и стробометрии). У более старших детей острота зрения определялась по таблицам , и кольцам Ландольта. Исследовались: клиническая рефракция глаза в естественных условиях и при циклоплегии и радиус кривизны роговицы с помощью ручного авторефрактометра Retinomax Righton K-plas 2. Методом биомикроскопии оценивалось состояние оптических сред глаза, а также в случае подбора контактной линзы - состояние слезной пленки и слёзного мениска. С помощью бинокулярной обратной офтальмоскопии (OMEGA 500, HEINE) и фоторегистрации на Retсam Shuttle (Clarity MSI, USA) детально оценивалось состояние глазного дна. Ультразвуковая биометрия проводилась на приборе А/В-scan system 835 (Hamphrey instruments, inc., USA).

Оптическая когерентная томография макулярной зоны проводилась на приборе Stratus OCT 3000 (Carl Zeiss Meditec, Inc.) по программе “Macular thickness map”, протокол анализа “Retinal thickness volume”. Ультраструктуру макулы определяли с помощью спектральной оптической когерентной томографии на приборе Spectralis ОСТ («Heidelberg Engineering”, Германия).

Электрофизиологические исследования проводились на электроретинографе научно-медицинской фирмы «МБН» (Россия): согласно стандартам ISCEV регистрировались - ритмическая ЭРГ (РЭРГ) 30 Гц и зрительные вызванные потенциалы (ЗВП) на предъявляемый вспышечный стимул 1 ГЦ. Регистрация макулярной ЭРГ осуществлялась в фотопических условиях освещения при использовании яркого стимула 632 нм (длинноволновой - наиболее адекватный для функциональной характеристики макулярной области), предъявляемого с частотой 1 Гц (, 2009).

Статистическая обработка материала проведена с использованием программ «StatSoft Statistica 7.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

I.1 Анатомо-морфологическое состояние макулы у недоношенных детей с благоприятными исходами РН

Детальное обследование состояния макулярной области в разном возрасте по данным офтальмоскопии и фоторегистрации глазного дна показало вариабельность различных клинических признаков состояния макулы, что не всегда соотносилось с исходной степенью регрессивной РН.

Установлено, что нормальная макула у детей к 6 мес. жизни визуализировалась лишь в 7% случаев и только при РН I-II степени. В остальных случаях отмечались отсутствие или сглаженность макулярного рефлекса. Формирование макулы продолжалось весь период наблюдения и к 3-4 годам сформированная макула определялась в 86% случаев. При РН III степени нормальный макулярный рефлекс появлялся лишь к 12 мес. и только в 6% случаев, а к 2 годам сформированная макула определялась всего в 51% случаев. Помимо сглаженности или отсутствия макулярного рефлекса при РН I-II степени к 3-4 годам появлялись признаки эпиретинального фиброза в 12%, а при III-й - в 31% случаев. Увеличение частоты эктопии макулы колебалось от 4% до 24% к этому возрасту.

Таким образом, у большого числа детей с РН при углублённом офтальмоскопическом обследовании и цифровой ретиноскопии выявлены изменения в макулярной зоне, требующие более детальной и объективной оценки.

На основании данных ОКТ нами проведен анализ анатомического профиля макулярной зоны и выделено три его варианта: 1) отсутствие фовеальной депрессии: контур «0»; 2) сглаженная фовеальная депрессия: контур «1»; 3) выраженная фовеальная депрессия: контур «2» (табл. 1).

Таблица 1

Частота видов анатомического контура макулы в исследуемых возрастных группах

Возрастные группы	1 (до 6 м) n =45	2 (7-12 м) n =36	3 (13-24 м) n =45	4 (25-36 м) n =36	5 (37-48 м) n =76
Число глаз	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%	абс	%
Контур 0	23	51*	18	50	20	44	13	36	15	19*
Контур 1	19	42	8	22	11	24	7	20	24	31
Контур 2	3	7**	10	27	14	31	38	50	38	50**

Примечание: n-число глаз; *,** p<0,05 – достоверные различия показателей.

Установлено, что с возрастом уменьшается число глаз с абсолютным отсутствием фовеальной депрессии (от 51% в 6 мес. до 19% после 3-х лет), что отражает продолжающийся процесс дифференцировки макулы у детей с РН на протяжении всего исследуемого периода. К 6 месяцам жизни нормальный контур макулы формируется лишь в 7% случаев и в 19% он носит сглаженный характер, то есть находится в стадии формирования. Учитывая выраженную степень недоношенности, более четкие данные при определении времени формирования контура макулы у детей до года жизни, необходимо ориентироваться на корригированный возраст ребенка. Установлено, что к 6 мес. корригированного возраста макула сформирована уже в 17%, а отсутствие фовеальной депрессии наблюдается в 75% случаев. К 12 мес. корригированного возраста – хорошо сформированный контур наблюдался в 38% глаз, а его отсутствие – в 38%.

Таким образом у недоношенных детей с РН развитие макулы «запаздывает» в 50% случаев до 12 мес. жизни, и к 6 мес. корригированного возраста отсутствует в 75% (в отличие от доношенных, у которых этот процесс завершается к 6-7 мес. жизни). Отсутствие сформированной макулы к 4 годам у 19% глаз свидетельствует о грубом нарушении дифференцировки макулы, как вследствие недоношенности (сохранение принципов эмбрионального строения), так и вторичных изменений структуры макулы (из-за пролиферативного процесса при РН по данным ОКТ).

Рис. 1 Частота видов анатомического контура макулы при разной гестации детей с РН

Значительно чаще это наблюдалось у глубоко недоношенных детей с гестационным возрастом при рождении менее 27 недель (рис. 1) и при РН III степени (рис. 2), что на наш взгляд, связано с более выраженной незрелостью структуры сетчатки при столь раннем рождении и вторичными изменениями при более тяжёлой степени заболевания. Установлено, что нормальный анатомический контур макулы встречался чаще при самопроизвольном регрессе РН (24%), по сравнению с индуцированным регрессом (18%), при котором отсутствие фовеальной депрессии выявлено у значительно большего числа глаз (46%), чем при самопроизвольном (27%) (p<0,05).

Рис. 2 Частота видов анатомического контура макулы у детей при разной степени РН

Это свидетельствует о более благоприятных условиях формирования макулы при самопроизвольном регрессе РН и отражает не только тяжесть перенесенного заболевания, но и возможное влияние коагуляции на этот процесс (рис. 3). Это важно учитывать при определении показаний к проведению коагуляции сетчатки в допороговых стадиях активной фазы РН.

Рис. 3 Частота видов анатомического контура макулы при разных вариантах регресса РН

При углублённом исследовании структуры макулы с помощью спектральной ОКТ впервые показано, что нарушение фовеального контура сопровождалось не только наличием дополнительных слоёв нейроэпителия в фовеа (что свидетельствует о сохранении принципов эмбрионального строения), но и множественными другими нарушениями: уменьшением толщины гипорефлективного слоя и/или тракционным смещением фовеолы, деструкцией слоев нейроэпителия (истончением слоя фоторецепторов, неравномерностью пигментного эпителия), интра - и эпиретинальным фиброзом, атрофией хориокапиллярного слоя. Нередко, эти симптомы сочетались между собой.

Для уточнения особенностей анатомического состояния мак).

Таблица 2

Средняя ЦТС при разной степени РН в возрастных группах (мкм)

Степень РН	Возраст (мес.)
≤ 6	7-12	13-24	25-36	36-48
I	187,2±8,9*	226,7±5,2 *	218,2±6,1	214,8±3,8	205,8±4,0*
II	190,5±6,1*	227,9±8,3*	198,6±4,3	205,1±4,4	204,3±5,0*
III	189,3±5,9	197,5±7,9	199,7±12,9	197,0±7,2	201,4±4,7

Примечание: *p<0,05 – достоверные различия показателей.

Установлено, что ЦТС у детей с РН широко варьирует во всех возрастных группах; наблюдается тенденция её увеличения к 12 месяцам, более выраженная при РН I и II степени. Затем происходит уменьшение ЦТС, коррелирующее с формированием фовеальной депрессии. Это подтверждает имеющиеся данные о морфогенезе макулы. Однако, в норме у доношенных этот процесс завершается к 6-7 месяцам жизни [Seefelder, 1910; Duke-Elder, 1963, , 1998], а при РН – в более поздние сроки. Индивидуальный анализ показал, что при РН III степени наблюдается тенденция возрастного увеличения ЦТС, но контур макулы не формируется и/или остается сглаженным.

Таблица 3

Средний МО при разной степени РН в возрастных группах (мм3)

Степень РН	Возраст (мес.)
≤ 6	7-12	13-24	25-36	36-48
I	5,9±0,16*	6,2±0,22	6,1±0,14	6,7±0,15	6,8±0,12*
II	5,7±0,22	5,9±0,22	5,9±0,19	6,3±0,12	6,5±0,13
III	4,7±0,21*	5,2±0,17	5,7±0,26	6,0±0,24	6,0±0,17*

Примечание: * p<0,05 – достоверные различия показателей.