Наиболее важной мерой по изменению сложившегося положения должна стать разработка и организация серийного выпуска новых терапевтических РФП, характеризующихся высокой функциональной эффективностью, а также клинической и радиационной безопасностью. Это, прежде всего: 153Sm – оксибифор; микросферы альбумина, меченные 165Dy, 166Ho, 90Y; йодомикс (смесь 133I,131I,132I); микросферы альбумина и оксиэтилидендифосфорная кислота, меченные 188Re; РФП на основе 166Но-РАТ-7; пептиды, меченные 188Re и 90Y, РФП с α-излучателями.
Их наиболее важные достоинства:
оптимальные ядерно-физические характеристики для создания терапевтической дозы внутреннего облучения. Кроме того, перечисленные радионуклиды (кроме 90Y) имеют слабые гамма-линии с оптимальной энергией квантов для наблюдения за распределением РФП в организме и для определения очаговых доз; простота технологий введения РФП, отсутствие необходимости использования дорогостоящего оборудования, сокращение сроков госпитализации в несколько раз по сравнению с традиционными технологиями лучевой терапии; высокая избирательность радиационного воздействия на опухолевые и другие патологические очаги с минимальными повреждениями окружающих нормальных тканей; сохранение и, в ряде случаев, повышение иммунного статуса организма благодаря практическому отсутствию побочных эффектов; радионуклидная терапия может быть единственно возможным методом лечения при неоперабельных и запущенных формах заболеваний.По радиобиологическому эффекту воздействия на опухолевые очаги к радионуклидной терапии весьма близко внутритканевое контактное облучение некоторых типов рака (например, рак предстательной и молочной желез) с помощью множества закрытых микроисточников низкоэнергетического фотонного излучения, вводимых с помощью эндостатов непосредственно в опухолевый очаг. В этом плане весьма перспективна разработка и серийный выпуск закрытых источников, содержащих 125I и 103Pd.
В конце 1990-х годов начались активные исследования по разработке принципиально новых методов радионуклидной терапии онкологических заболеваний. Особенно перспективной, в частности, для терапии острой и хронической лейкемии, меланомы, рака молочной железы, рака простаты, рака легких, а также микрометастаз, считается радиоиммунотерапия с использованием a-излучающих радионуклидов (клеточно-направленная доставка радионуклида с помощью специфических молекул-носителей к очагам опухолевого роста). В биологически активные соединения (например, моноклональные антитела, синтетические пептиды) вводят a-излучающий радионуклид. Образовавшееся меченое соединение вводят пациенту. Так как, например, моноклональные антитела обладают специфической способностью связываться только с определенной антигенной детерминантой, происходит процесс направленной доставки a-излучающего радионуклида к злокачественной клетке. Радионуклид при распаде излучает a-частицу, которая, имея значительную (5–8 МэВ) энергию и короткий (десятки мкм) пробег, создает высокие дозы облучения в пределах локализации злокачественной клетки. В результате реализуется щадящий режим радиотерапии — происходит поражение, в основном, злокачественных клеток. Тем самым a-излучатели выгодно отличаются от применяемых в настоящее время b-излучающих радионуклидов. Схематически сущность альфа-радиоиммунотерапии представлена на рис.14.
 |
Рис.14. Схема альфа-радиоиммунотерапии висмутом-213.
В настоящее время известно более 100 a-излучателей. Но не все они могут использоваться для радиоиммунной терапии. К потенциальным a-излучателям, которые могут быть использованы в радиоиммунотерапии, предъявляется несколько требований:
По совокупности предъявляемых требований перспективными для медицинского применения a-излучающими радионуклидами являются Bi-213 (Т1/2=46 мин), Bi-212 (Т1/2=60 мин), Ra-223 (Т1/2=11,4 сут.), Ac-225 (Т1/2=10,0 сут) и At-211 (Т1/2=7,21 час). Недостатком Bi-212 является сопутствующее ему и продуктам его альфа-распада интенсивное жесткое g-излучение с энергией 1,3–2,6 МэВ, которое может отрицательно сказаться на здоровье пациента и требует принятия дополнительных мер по защите персонала клиник. Что касается Ra-223 и Ac-225, то они имеют в своих цепочках распада относительно долгоживущие альфа-излучающие радионуклиды: Pb-211 с периодом полураспада (Т1/2 = 36 мин) и Bi-213 (Т1/2 = 46 мин) соответственно. А поскольку атомы дочерних радионуклидов, образующиеся после распада материнских радионуклидов, присоединенных к антителам, отрываются от них и начинают двигаться в теле пациента самостоятельно, то, чтобы не повредить здоровые клетки, распад до стабильного нуклида должен протекать практически мгновенно. Данное условие для Ra-223 и Ас-225 не выполняется. Кроме того, радий входит в одну подгруппу вместе с кальцием и может, замещая его, накапливаться в костных тканях.
К недостаткам At-211 относится необходимость его получения в непосредственной близости от клиники, поскольку период полураспада в 7,21 ч не позволяет транспортировать его на большие расстояния. Основным способом получения At-211 является его наработка по реакции: Bi-209стаб (a, 2n) At-211. Ускорители a-частиц являются несерийным специализированным дорогостоящим оборудованием и позволить их себе клиники не могут. Поэтому, в начале исследований по α – радиоиммунотерапии по совокупности ядерно-физических, химических и медико-биологических параметров, наиболее перспективным альфа-излучающим радионуклидом, с точки зрения применения в медицине, считался Bi-213. Наличие у Bi-213 слабого g-излучения с энергией около 0,4 МэВ не было его недостатком, а, наоборот, давало возможность визуализировать опухоль с помощью гамма-камер.
Клинические испытания радиофармпрепаратов, меченных Bi-213, для лечения раковых заболеваний проводились более чем в десяти клиниках мира. В США фаза III клинических испытаний этого метода с применением в качестве a-излучателя висмута-213 показала, что его эффективность при лечении острой лейкемии составляет более 85%. Предварительные дозиметрические оценки показывают, что если опухолевой клетки достигли ~ 6 атомов Bi-213, то вероятность ее уничтожения составляет 99,9 %. Многие специалисты за рубежом считают, что метод радиоиммунотерапии может быть использован для лечения ранних стадий практически всех онкологических и некоторых инфекционных заболеваний (например, менингита), то есть когда потенциальными мишенями являются клетки или небольшие кластеры. Помимо этого a-терапия может проводиться в качестве дополнительной после выполнения хирургических операций и химиотерапии. Использование a-излучателей считается весьма перспективным и при лечении микрометастаз. Поскольку пробег a-частицы превышает средний диаметр клетки, то это означает, что облучаются и клетки, находящиеся вблизи той, к которой прикрепилось антитело. Эффект возрастает, когда больше 10 a-частиц поглощается в области, приходящейся на одну клетку. Данное свойство с успехом может быть использовано при лечении микрометастаз.
Выбор молекулы-носителя радионуклида определяется видом ракового заболевания. При некоторых болезнях, таких как лейкемия, мишенями являются единичные клетки. Одноклеточными мишенями могут служить и нераковые клетки, например, в случае стеноза коронарных артерий. В этом случае носители должны хорошо передвигаться по кровеносным сосудам. В случае твердых опухолей носителем радионуклида может быть коллоидный раствор, легко диффундирующий внутрь опухоли.
Так как Bi-213 имеет небольшой период полураспада (46 мин), то его использование в клинике возможно только при генераторном способе получения из Ac-225. Таким образом, ключевой задачей является получение Ac-225. Имеются несколько способов наработки Ас-225.
Помимо генераторного способа, Ас-225 также может быть получен одним из следующих методов:
- по фотоядерной реакции на линейных ускорителях электронов
226Ra (γ,n ) ® 225Ra ®225Ac
- на циклотроне
226Ra (p,2n ) ® 225 Ac
- в пучке быстрых нейтронов
226Ra (n,2n) ® 225Ra 
225 Ac
- по спалогенным реакциям при облучении тория или урана
232Th (p, spall) ® 225 Ac
238U (p, spall) ® 225 Ac.
Сравнительный анализ особенностей различных методов получения Ас-225 позволяет сделать следующие предварительные прогнозы относительно их перспектив для коммерческого производства данного радионуклида:
Радиохимическое выделение Ас-225 из Th-229 в ближайшие несколько лет останется единственным источником наработки Ас-225. В среднесрочной и долгосрочной (более пяти лет) перспективе основными методами производства Ас-225 станет получение нуклида на циклотронах и линейных ускорителях электронов. Серьезным недостатком указанного метода является использование радиоактивного Ra-226 в мишени и связанная с этим потенциальная опасность радиоактивного загрязнения циклотрона. Безусловно, на пути реализации данного метода предстоит предпринять значительные усилия по совершенствованию технологий производства и облучения мишеней для минимизации указанного риска.Производство Ас-225 из Rа-226 по реакции (I) с использованием g-тормозного излучения привлекательно с точки зрения отсутствия опасности загрязнения облучательной установки, однако, характеризуется значительно меньшими выходами целевого нуклида. Какой из двух методов окажется предпочтительнее — ответ на этот вопрос должен дать детальный анализ технико-экономических показателей производства в каждом конкретном случае.
В долгосрочной перспективе весьма привлекательным представляется метод получения Тh-229 из Rа-226 при облучении нейтронами в высокопоточных реакторах. Основной недостаток этого метода — образование высокоактивного Th-228, что требует довольно значительного времени остывания полученной смеси радионуклидов тория прежде, чем станет возможным использование полученного Th-229 для производства Ас-225.
В первое время для целей радиоиммунотерапии применяли 211At(Т1/2 = 7,2 ч), 212Bi(Т1/2 = 60,5 мин.). Однако, эти α-излучатели имеют относительно короткие периоды полураспада, ограничивающие время обработки больных органов.
Поэтому в качестве альтернативного α-излучателя стали использовать актиний –225, свойства которого, в основном, отвечают требованиям, предъявляемым к радионуклидам для радиотерапии. Кроме того, 225Ac может служить в течение продолжительного времени источником для получения короткоживущего 213Bi. Как радионуклид, перспективный для радиотерапии, 225Ac был упомянут еще в 1981 году.
Как и в случае с ультракороткоживущими радионуклидами для ПЭТ при исследованиях с альфа -излучателями предпочтение отдается работе с генераторами этих радионуклидов (таблица 6).
Таблица 6. Генераторы α-излучателей, пригодных для радиоиммунотерапии.
Материнский радионуклид (Т ½) | Тип распада | Дочерний радионуклид (Т ½) | Тип распада | Еα , МэВ |
211Rn(14,2 ч) | ЭЗ(74%) α (26%) | 211At(7,21 ч.) 211Po(0,56 с) | α (42%) ЭЗ(58%) α (100%) | 5,%) 7,,86%) 6,570 (0,58%) 6,893 (0,56%) |
212Pb(10,6 ч) | βˉ(100%) | 212Bi(60,5мин) | α (64%) | 6,,8%) 6,,2%) 5,768 (1,67%) 5,626 (0,15%) 5,607 (1,08%) 5,486 (0,016%) |
225Ac(10,0 сут) | α (100%) | 221Fr(4,8мин) | α (100%) | 6,,4%) 6,243 (1,34%) 6,1,1%) 5,4799 (0,49%) |
221Fr 217At(32,2 мкс) | α (99%) | 215Bi(47мин) | α (39,4%) | 6,%) |
Из данных таблицы 6 видно, что один распад 225Ac приводит к испусканию трех альфа-частиц с энергией около 6 МэВ непосредственно в месте нахождения исходного атома актиния. Среди дочерних продуктов распада актиния имеются два радионуклида со сравнительно большими периодами полураспада 213Bi(T1/2 = 45,6 мин) и 209Pb(T1/2 = 3,25 час), что в принципе должно привести к необычным радиационным эффектам. Однако выносимый кровотоком из опухоли 213Bi сильно разбавляется в теле пациента, что снижает радиационный эффект. Снижение сравнительно небольшой дозы от наполняющегося в печени мягкого β-излучаPb может быть достигнуто путем внутривенного введения раствора ЭДТА. В начале 2001 г. была предложена молекулярная конструкция, которая доставляет атом 225Ас не на поверхность раковой клетки, а в ее ядро. В этом случае оболочка раковой клетки служит неким барьером, который защищает кровоток от попадания в него дочерних продуктов естественного распада 225Ас. Такая технология получила название «In vivo генератор 225Ас». Кроме этой технологии в настоящее время получили развитие транспортеры для доставки α-излучателей с использованием достижений нанотехнологий.
В таблице 7 приводятся ядерно-физические свойства 225Ас и основных продуктов его естественного радиоактивного распада.
Таблица 7. Ядерно-физические характеристики 225Ac и основных дочерних продуктов его естественного радиоактивного распада.
Радионуклид, (T1/2) | Тип распада (ветвление, %%) | Выход в цепочке (%%) | Eγ, кэВ (%%) | Eα, кэВ (%%) | Eβmax[Ēβ],кэВ (%%) |
225Ac (10,0 сут) | α(100) | 62,95(0,45) 99,64(0,62) 99,92(1,01) 150,04(0,80) | 5830,02(50,71) 5792,52(18,12) 5790,62(8,60) 5732,02(8,00) | ||
221Fr (4,9 мин) | α(100) | 100 | 99,50(0,11) 218,20(11,6) 410,70(0,14) | 6341,01(83,40) 6243,02(1,34) 6126,32(15,10) | |
217At (32,3 мс) | α(100) | 100 | 7066,92(99,89) | ||
213Bi (45,59 мин) | βˉ(97,91) α(2.09) | 100 | 292,8(0,43) 440,46(26,10) | 5869,10(1,94) 5549,46(26,10) | 982[320](31,0) 1422[492](66) |
213Po (4,2мс) | α(100) | 97,91 | 8375.93(100) | ||
209Tl (2,20мин) | βˉ(100) | 209 | 117,21(84,32) 465,13(96,22) 1567,09(99,82) | ||
209Pb (3,25ч.) | βˉ(100) | 100 | 644[198](100) |
К перспективным в этом направлении радионуклидам следует отнести 223Ra. Во многих странах, являющихся ведущими в этой области, проводятся исследования по разработке радиофармпрепаратов на основе этого радионуклида. Рынок таких препаратов бурно развивается. Так по оценке американских специалистов в настоящее время он составляет 100 млн. долларов, а в ближайшие 10-20 лет может составить 6 млрд. долларов. К 2007 году в США потребность в указанном радионуклиде оценивается в 8400 Ки. К сожалению, аналогичные отечественные препараты отсутствуют и даже не ведутся по ним разработки. В то же время в России есть все предпосылки для прогресса в этой области, т. к. имеется достаточный запас стартового радионуклида - 226Ra, составляющего Государственный Радиевый фонд России, сохранение которого может обеспечить существующие и прогнозируемые потребности не только России, но и международного рынка медицинских услуг.
Главным результатом данных работ должны стать:
- доступность и для клиник и для пациентов перспективных терапевтических радиофармпрепаратов;
- улучшение медицинского обслуживания населения и, в первую очередь, самых нуждающихся – онкологических больных.
Для проведения РНТ необходимы специализированные радиологические центры или отделения с так называемыми «активными» койками.
Средний показатель обеспеченности РНТ в Европейских странах составляет 1 «активная» койка на 340 тысяч населения. В наиболее развитых странах ЕС (Германия, Англия, Австрия – 1 койка на 100-200 тысяч. В России имеется только 50 коек. Обеспеченность «активными» койками для РНТ в РФ в 15 раз меньше от необходимого числа, исходя из статистических данных больных, нуждающихся в этой терапии. Удовлетворению минимальных потребностей может содействовать изменение норм радиационной безопасности, позволяющих проводить эту процедуру (как в США) в амбулаторном режиме.
В настоящее время в России полноценно функционирует единственное отделение РНТ в Медицинском радиологическом научном центре РАМН (Обнинск), которое удовлетворяет потребность населения страны в данном виде радиологического лечения менее чем на 3%. Существует ещё одно отделение РНТ в Российской медицинской академии последипломного образования (Москва), но из-за отсутствия современной системы очистки жидких радиоактивных отходов его работа не отвечает необходимым клиническим и радиоэкологическим требованиям.
РНТ заболеваний щитовидной железы, костных метастазов, радиоиммунотерапии лимфом страховыми компаниями в развитых странах определена как метод выбора.
По оценкам специалистов в России из полумиллиона больных с доброкачественными и онкологическими заболеваниями щитовидной железы ежегодно потенциально нуждаются в РНТ более 30 тысяч впервые заболевших. Применение радиоактивного йода в комбинированном лечении дифференцированного рака щитовидной железы у молодых больных в 98%случаев имеет положительный эффект. Наиболее показательны результаты радиойодтерапии отдаленных метастазов. Полное излечение легочных метастазов рака щитовидной железы у детей и подростков достигается в 75% случаев, что позволяет им вместо пожизненной инвалидности стать полноценным членами общества.
В течение последних десятилетий применение радионуклидов с паллиативной и лечебной целью экстенсивно развивается при множестве болезней и не только в онкологии. Физиологические механизмы доставки РФП (йода-131) избирательно к патологическим очагам или органам успешно применяется при диффузном токсическом зобе.
Радиойодтерапия не имеет альтернативы при тяжелых формах тиреотоксикоза у больных с большим риском оперативного лечения и непереносимости медикаментов. Заболеваемость диффузным токсическим зобом составляет 15-20 взрослых и 2-3 ребенка на 100 тыс. населения в год, что составляет по России более 28 тыс. человек. При этом в результате длительного, часто многолетнего, медикаментозного лечения и повторных оперативных лечений тратятся огромные средства и в итоге приводящие к инвалидности больного. Эффективное в 95% случаев при поглощенной дозе 200Гр/г ткани и безопасное лечение тиреотоксикоза радиоактивным йодом избавляет от болезни в течение 2-3недель.
Перспективные разработки, которые в ближайшем будущем должны сделать еще более эффективной, доступной и безопасной РНТ, связаны созданием вольфрам-рениевого генератора и генераторов альфа-излучающих радионуклидов. Создание вольфрам-рениевого генератора по своей значимости и влиянию на развитие ядерной медицины может быть таким же, как генератор технеция-99m для радионуклидной диагностики.
Основной и главный вывод по состоянию РНТ в России – этот вид лечения практически недоступен больным и значительно отстает от потребностей в нем.
Этот вывод является следствием того, что в российском здравоохранении:
- ограниченное число терапевтических РФП и методов РНТ;
- недостаточное число специализированных радиологических отделений и «активных» коек;
- практически отсутствует индивидуальное дозиметрическое планирование;
- недостаточно финансируются фундаментальные исследования в области РНТ;
- плохая информированность о возможностях и преимуществах РНТ.
Развитие РНТ может быть обеспечено тиражированием ее процедур и методов в регионах при:
- государственной поддержке;
- увеличении числа отделений РНТ;
- оснащении их современным оборудованием;
- разработке и внедрении в клиническую практику новых эффективных
радиофармпрепаратов и методов лечения;
- подготовке специалистов ядерной медицины и методической поддержке.
4. Лучевая терапия.
Стандартное лечение может помочь заболевшим раком при условии ранней диагностики и доступности основных методов лечения. Однако, по мнению специалистов ВОЗ, в обозримом будущем из-за запоздалой диагностики, значительная доля онкологических больных будет нуждаться в более эффективной терапии. Констатация данного факта определяет необходимость дальнейшего усовершенствования и развития основных методов лечения рака, к которым относятся хирургия, лучевая терапия, химиотерапия и их сочетание.
Эти методы лечения болезни не исключают, а дополняют друг друга. Например, надежды, возлагавшиеся на химиотерапию, как на универсальный метод лечения рака, в настоящее время представляются необоснованными. Наибольшее значение в онкологии приобрела лучевая терапия, для которой используют практически все виды ионизирующего излучения. По типу излучения различают следующие виды лучевой терапии:
- рентгенотерапия;
- гамма-терапия;
- бета-терапия;
- альфа-терапия;
- электронная терапия;
- нейтронная терапия;
- протонная терапия;
- терапия тяжелыми ионами.
В основе лечебного действия ионизирующего излучения лежит повреждение жизненно важных компонентов опухолевых клеток, прежде всего, ДНК, в результате чего эти клетки утрачивают способность к делению и погибают. Окружающие соединительно-тканные элементы обеспечивают резорбцию поврежденных излучением опухолевых клеток и замещение опухолевой ткани рубцовой. Поэтому одним из основных условий успешного осуществления лучевой терапии является минимальное повреждение тканей, окружающих опухоль.
Уменьшение лучевой нагрузки на здоровые, окружающие опухоль ткани имеет громадное значение и по другой, не менее важной причине. Возможность повышения дозы на опухоль всегда ограничивается допустимой лучевой нагрузкой на окружающие здоровые ткани и органы. Снижение этой лучевой нагрузки позволяет поднять дозу в опухоли, что приводит к резкому увеличению вероятности её резорбции: подъем дозы в опухоли на 1% увеличивает эту вероятность на 2÷4%. Отсюда вытекает необходимость улучшения методов и технологий лучевого лечения и поиск новых более совершенных источников излучения. Именно это и являлось стратегическим направлением развития лучевой терапии на протяжении всей 110-летней её истории. Кардинальное улучшение результатов лучевого лечения всегда являлось следствием последовательного перехода к всё более совершенным типам и источникам излучения: от рентгеновского излучения к искусственным радионуклидам (гамма, альфа - и бета излучения сравнительно низких энергий), затем к линейным ускорителям электронов (пучки ускоренных электронов и тормозное мегавольтное гамма излучение) и, наконец, к источникам адронного излучения (потоки нейтронов, пучки ускоренных протонов и более тяжелых ионов.
|
Из за большого объема этот материал размещен на нескольких страницах:
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 |
