Статус и перспективы развития ядерной медицины и лучевой терапии в России на фоне мировых тенденций (стр. 8 )

В мире имеется 3000 специализированных онкологических центров, в которых ежегодно проводят до 50 000 процедур внутритканевого облучения злокачественных новообразований (брахитерапия) с помощью гранульных имплантируемых источников гамма-излучения на основе йода-125 и палладия-103. В 1300 таких центров работают 1500 установок на основе кобальта-60 для лучевой терапии. Применение радиоиммунологического анализа позволяет проводить диагностику заболеваний без введения пациенту радиоактивного препарата.

Производство нейтроно-избыточных радионуклидов базируется на ядерных реакторах. В Азии, где спрос на радионуклиды растет, строят и вводят в эксплуатацию новые ядерные реакторы. В Северной Америке одновременно с закрытием старых ядерных реакторов строят новые промышленные реакторы, например, как в Канаде, для производства молибдена-99. В то же время в Западной Европе до сих пор нет ясности, будут ли старые реакторы, которые предполагается закрыть в ближайшее время, заменены на новые. В России треть реакторов, производящих в настоящее время радионуклиды, вероятно, будут выведены из эксплуатации и не ясно, будут ли построены для указанных целей новые.

Ключевым фактором для инвесторов производства радионуклидов для медицины на базе циклотронов является размер внутреннего спроса на них. Во многих странах мира, где ядерная медицина включена в систему обязательного медицинского страхования, спрос на радионуклиды возрастает устойчиво, и поэтому строительство циклотронов может быть профинансировано на коммерческой основе частными предприятиями. В других странах, например, в России строительство новых циклотронов сильно зависит от правительственных программ здравоохранения, которые финансирует государство, и которые предполагают использование РФП в системе государственного здравоохранения.

Позитронная эмиссионная томография и радионуклидная терапия с использованием РФП являются областями медицины, где ожидается самый высокий рост спроса на них.

В настоящее время большинство установок по производству радионуклидов работают в странах Европейского Сообщества, которые и являются их основными потребителями (таблица 9).

Таблица 9. Основные установки в мире по производству радионуклидов.

Типы установок	Число установок
Ядерные реакторы: Исследовательские реакторы Высокопоточные реакторы Быстрые реакторы Атомные станции	75 6 2 10
Ускорители заряженных частиц: Специализированные циклотроны для производства медицинских радионуклидов Циклотроны для ПЭТ Другие ускорители	188 48 130 10
Установки по разделению	21
Установки по производству обогащенных стабильных нуклидов тяжелых химических элементов	9
Число стран-производителей радионуклидов: Западная Европа Восточная Европа и республики бывшего СССР Северная Америка Азия и Средний Восток Остальной мир	50 17 8 3 12 10

Для отклика на рост спроса на радионуклиды промышленности требуется, как правило, несколько лет на строительство и получение разрешения на работу большинства установок по производству радионуклидов. Некоторые установки по производству радионуклидов для медицины, например, производственные циклотроны, являются, как правило, коммерческими, и цены на такие радионуклиды должны обеспечить полный возврат затрат на их строительство.

Для исследовательских ядерных реакторов и ускорителей частиц высокой энергии, которые не специализируются на производстве радионуклидов, их производство оценивается как побочный продукт. Во многих случаях такие установки частично финансирует правительство, реализуя научные и социальные программы.

Приоритетными видами нуклидной продукции медицинского назначения, призванными обеспечить реализацию проблемы развития ядерной медицины в России, являются:

-  источники бета-, гамма - и нейтронного излучения для лучевой терапии на основе прометия-147, рутения-106, кобальта-60, иридия-192, цезия-137, иода-125, калифорния-252 и др.;

-  генераторы рубидия-82, технеция-99m, индия-113m, рения-188 и других радионуклидов и неактивные наборы к ним для получения диагностических и терапевтических радиофармпрепаратов на их основе;

-  радиофармпрепараты широкой номенклатуры на основе реакторных и ускорительных радионуклидов для радионуклидной диагностики и терапии;

-  альфа-излучающие радионуклиды и меченные ими моно - и поликлональные антитела, синтетические полипептиды для радиоиммуной терапии;

-  кислород-18 и мишени для получения фтора-18 и меченных им соединений для радионуклидной диагностики методом позитронной эмиссионной томографии;

-  углерод-13, 14 и меченные ими соединения для диагностики заболеваний методом проб выдыхаемого воздуха (breath tests);

-  терапевтические радионуклиды нового поколения - стронций-89, палладий-103, гольмий-166 и других и источники на их основе;

-  технологии и опытно-промышленные производства кислорода-18, углерода-13, азота-15, бора-10.

6.1. Производство обогащенных стабильных нуклидов.

Обогащенные стабильные нуклиды в медицине применяются для диагностики и терапии как в элементарном виде, так и виде химических соединений их содержащих. В таблице 10 перечислены основные обогащенные стабильные нуклиды и области их применения при медико-биологических исследованиях.

Таблица 10.

Обогащенные стабильные нуклиды, наиболее применимые для биомедицинских исследований.

№	Наименование обогащенных стабильных нуклидов	Применение
1	Азот-15	Широкомасштабные исследования поглощения у растений Оборот, синтез и катаболизм протеина во всем организме Совокупный размер и оборот аминокислот Метаболизм ткани и индивидуальный протеин
2	Бор-10	·  Внешний пищевой маркер для обнаружения метаболизма бора
3	Ванадий-51	Диабет, биодоступность и метаболизм Изучение метаболизма мозга
4	Гелий-3	Изучение магнитного резонанса in vivo
5	Дейтерий	Исследование витаминов Механизмы химических реакций
6	Железо -54, -57, -58	Исследование метаболизма и энергозатрат Условия для эффективной абсорбции и выведения железа Исследования по разработке успешного вмешательства при анемии Исследование метаболических маркеров для определения механизма генетического контроля железа
7	Кальций -42, -44, -46, -48	Метаболизм кальция, биодоступность, параметры абсорбции во время физической нагрузки, сна и космических полетов Исследование остеопороза и ремоделирования кости Роль питательного кальция при беременности, росте и развитии и в период кормления Изменения кости, связанные с заболеваниями, такими как диабет и фиброзно-кистозная дегенерация
8	Криптон -78, -80, -82, -84, -86	Диагностика легочных заболеваний
9	Кислород-17	Исследования в структурной биологии Исследования катаракты
10	Кислород-18	Неинвазивные, точные и продолжительные измерения расхода энергии человеком во время ежедневной жизнедеятельности Измерение массы худого тела Изучение ожирения Сравнительные зоологические исследования метаболизма энергии
11	Ксенон-129	Визуализация магнитного резонанса
12	Литий-6	Натриевая и ренальная физиология Мембранная транспортировка Психические заболевания
13	Магний -25, -26	Неинвазивные исследования требований человека к питанию, метаболизма и абсорбции Кинетические исследования заболеваний сердца и проблем сосудов
14	Медь -63, -65	Неинвазивные исследования метаболизма и потребностей меди Исследования врожденных расстройств и кинетики организма при желудочно-кишечных заболеваниях Исследование роли в поддержании целостности материи, такой как сердечная мышца
15		Наружная маркировка пищи для определения требований человека к питанию
16	Никель -58, -60, -61, -64	Неинвазивные измерения потребления и абсорбции человека
17	Рубидий -85, -87	Маркер калиевого метаболизма Исследование душевных заболеваний
18	Свинец -204, -206, -207	Измерение уровня свинца в крови
19	Селен -74, -76, -77, -78, -80, -82	Биодоступность в качестве необходимого питательного вещества
20	Сера -33, -34	Исследование генома человека и молекулярные исследования Изучение секвенирования нуклеиновой кислоты
21	Углерод-13	Изучение фундаментальных реакций в органической химии Изучение молекулярной структуры Фундаментальные исследования метаболических путей, включая врожденные ошибки метаболизма Неинвазивные дыхательные тесты для метаболических исследований и диагностики Окисление и оборачиваемость биологического субстрата Выяснение метаболических путей во врожденных ошибках метаболизма Кинетика аминокислот Метаболизм жирных кислот Влияние загрязнения воздуха и глобального изменения климата на состав растений
22	Хлор -35, -37	Изучение токсичности загрязнителей окружающей среды
23	Хром -53, -54	Неинвазивные исследования метаболизма хрома и потребностей человека Механизмы появления диабета у взрослых людей
24	Цинк -64, -67, -68, -70	Неинвазивное определение потребности человека в цинке Метаболические заболевания, заболевания печени и алкоголизм Исследования потребностей в питании и утилизации

Но основное применение обогащенные стабильные нуклиды находят в качестве мишенного материала при наработки радионуклидов, в том числе и медицинского назначения в реакторах и на ускорителях заряженных частиц (таблица 11).

Таблица 11. Обогащенные стабильные нуклиды, наиболее часто используемые в качестве мишенных материалов, и получаемые из них радионуклиды.

№№ пп	Стартовый обогащенный нуклид	Получаемый радионуклид
1	Азот-15	Кислород-15
2	Германий-76	Мышьяк-77 а
3	Кадмий-112	Индий-111
4	Кислород-18	Фтор-18
5	Ксенон-124	Йод-123
6	Лютеций-176	Лютеций-177 а
7	Никель-58	Кобальт-57
8	Палладий-102	Палладий-103 а
9	Платина-198	Золото-199
10	Рений-185	Рений-186 а
11	Самарий-152	Самарий-153а
12	Стронций-88	Стронций-89 а
13	Таллий-203	Таллий-201
14	Углерод-13	Азот-13
15	Хром-50	Хром-51а
16	Цинк-68	Галлий-67, Медь-67

а Радионуклиды, получаемые в реакторе; все остальные радионуклиды производятся на ускорителях заряженных частиц.

6.2.. Российские производители обогащенных стабильных нуклидов.

Основные российские производители обогащенных стабильных нуклидов, в том числе и медицинского назначения, – Электрохимзавод, Сибирский химкомбинат, Электрохимприбор, ОКБ «Газ», Ринверс, РФЯЦ ВНИИЭФ, РНЦ «Курчатовский Институт», ЦКБМ (филиал Электрохимзавода), технологии», совокупно производят более 200 обогащенных стабильных нуклидов. Поставки в связи с падением спроса в России осуществляются, в основном, за рубеж. Экспорт обогащенных стабильных нуклидов Электрохимприбора (полная номенклатура), РНЦ «Курчатовский Институт» (часть номенклатуры) и Сибирского химкомбината (основная часть номенклатуры) осуществляется через канадскую фирму «Трейс». Остальные российские производители экспорт своей продукции осуществляют непосредственно заказчикам или через российских и зарубежных посредников.

РНЦ «Курчатовский Институт» стабильные нуклиды с необходимым обогащением производит центробежным, электромагнитным и фотохимическим (ртуть) методами – всего 118 нуклидов 30-ти химических элементов, в том числе ксенон-129, предложенный для визуализации легких методом МР-томографии вместо радиоактивного ксенона-133.

Совместно с ГНЦ РФ ТРИНИТИ разработана технология разделения стабильных нуклидов углерода. Начато промышленное производство углерода-13, используемого в медицине для диагностики состояния внутренних органов человека по анализу нуклидного состава выдыхаемого воздуха (breath tests). В ИЯС РНЦ «Курчатовский Институт» разработана технология электромагнитного обогащения и начато производство нуклида палладия-%) для получения реакторным способом палладия-103 – доминирующего радионуклида для брахиотерапии рака простаты. В перспективе в РНЦ «Курчатовский Институт» проводится НИОКР по разделению стабильных нуклидов методами AVLIS и MVLIS.

В России практически отсутствует производство меченных стабильными нуклидами соединений. Стоит отметить, что широкую номенклатуру меченных дейтерием соединений может производить Опытный завод РНЦ “Прикладная химия”.

6.3. Производство реакторных радионуклидов.

В 1984 году Министерством среднего машиностроения (ныне Росатом) был проведен анализ производства в СССР радионуклидов, используемых в различных областях науки, техники, промышленности, сельского хозяйства и медицины. Отмечалось, что в те годы Советский Союз был одним из крупнейших в мире производителей радионуклидной продукции. В стране производилась продукция на основе 145 радионуклидов 85 химических элементов. Препараты выпускались на основе 139 радионуклидов, причем 74 радионуклида нарабатывались только реакторным способом, 31 – получали только на циклотронах, 12 – нарабатывали и циклотронным и реакторным способами, 10 – выделяли из продуктов деления урана, а стронций-89, цирконий-94 и молибден-99 получали как по (n,γ)-реакции, так и из осколков деления. Наибольший объем исследований проводился в те годы на основе таких реакторных радионуклидов как технеций-99m, йод-131, ксенон-131, ртуть-197, золото-198. Интересно отметить тот факт, что даже в те годы при существовавшей мощной реакторной базе не удовлетворялся, как и в настоящее время, спрос на генераторы

технеция – 99m.

В перечень наиболее применяемых реакторных радионуклидов медицинского назначения входят 15 радионуклидов – натрий-24, фосфор-32, калий-42, железо-59, бром-82, рубидий-86, иттрий-90, технеций-99m, индий-113m, йод-125, йод-131, ксенон-133, иттербий-169, ртуть-197, золото-198.

Большинство реакторных радионуклидов получают по реакции радиационного захвата тепловых нейтронов (n,γ). Таким путем можно нарабатывать около 90 радионуклидов.

Реакции многократного захвата нейтронов используются для получения, например, кадмия-109. Восемь радионуклидов (иттрий-91, ниобий-95, молибден-99, ксенон-133 и др.) получают по реакции деления путем облучения мишеней из обогащенного урана. Реакции с вылетом заряженных частиц, в основном реакцию (n, р), используют для получения радионуклидов легких химических элементов – углерод-14, фосфор-32, фосфор-33, сера-35, образование которых идет с большим выходом на тепловых нейтронах. Подавляющая часть суммарной радиоактивности выпускаемых реакторных радионуклидов нарабатывается на промышленных реакторах. В последние годы в России для наработки некоторых радионуклидов используются реакторы атомных электростанций (Ленинградская и Белоярская АЭС).

Заметный вклад в производство реакторных радионуклидов вносили научно-исследовательские атомные центры страны. 29 радионуклидов нарабатывались только на этих реакторах. Следует отметить особо, что именно на исследовательских реакторах нарабатываются медицинские радионуклиды с высокой удельной радиоактивностью.

В настоящее время в России эксплуатируются 5 научно-исследовательских реакторов. На 4 из них (2-НИИАР, 1-ИЯФ ТПУ, 1-Обнинский филиал НИФХИ им. Карпова), на которых кроме научных экспериментов производятся коммерческие радионуклиды, в основном, для нужд ядерной медицины.

В РНЦ ведутся разработки малоотходных технологий производства осколочных радионуклидов медицинского назначения в растворных реакторах. Агрегатное состояние топлива (водный раствор уранил-сульфата UO2 SO4) дает возможность селективного отбора целевых радионуклидов: стронций-89, молибден-99, йод-131, ксенон-133 из топливного раствора, не затрагивая как уран-235, так и основную группу осколочных элементов. 

Экологически чистые и экономически конкурентоспособные методы получения радиоактивных нуклидов создаются в рамках работ по высоким технологиям в РНЦ «Курчатовский институт» на базе растворного мини-реактора «Аргус».

Этот реактор тепловой мощностью 20 кВт работает с 1981 г. и имеет высокие показатели по экономичности и обеспечению безопасности. Реальность создания таких методов для получения Sr-89 подтверждена расчетными исследованиями, а для получения Мо-99 - проектно-расчетными и экспериментальными работами. Анализ результатов реакторных экспериментов, выполненный в РНЦ КИ, ФЭИ и в Национальном институте радиоактивных элементов (Бельгия), показал, что полученные на реакторе «Аргус» пробы Мо-99 отличаются высокой радиохимической чистотой.

В связи с резких подорожанием топлива для ядерных реакторов эти реактора находятся под угрозой остановки. Стоимость одной кассеты с топливом в настоящее время составляет 240 000 рублей. В реакторах как минимум 100 таких кассет. В одном из них – 600. Таким образом, кампания перезагрузки топлива обойдется организациям, эксплуатирующим реактора, как минимум врублей.

В конце 1990-х годов для наработки радионуклидов стали использовать также ядерные реакторы некоторых АЭС. Ниже перечислены действующие ядерные реакторы, имеющие программы производства радионуклидов медицинского назначения.

•  ПО «МАЯК»: цезий-137, кобальт-60, углерод-14, молибден-99.

•  ИЯФ ТПУ: молибден-99.

•  НИИАР: фосфор-33, кобальт-60, стронций-89, иридий-192,кадмий-153, калифорний-252, вольфрам-188.

•  ОБНИНСКИЙ ФИЛИАЛ НИФХИ им. КАРПОВА: йод-131, йод-125, молибден-99, самарий-153, рений-186.

•  СИБИРСКИЙ ФИЛИАЛ НИКИЭТ: углерод-14, фосфор-32,

фосфор-33, иридий-192.

•  ЛЕНИНГРАДСКАЯ АЭС: молибден-99, кобальт-60

•  БЕЛОЯРСКАЯ АЭС: кобальт-60.

6.4. Производство радионуклидов на ускорителях заряженных частиц.

Как известно, радионуклиды, на использовании которых основана ядерная медицина, в природе в свободном виде не существуют. Основными источниками их получения являются атомный реактор и ускорители заряженных. Поскольку в последние годы новые исследовательские атомные реакторы в России не строятся, то на первое место выходят ускорители заряженных частиц - циклотроны, как наиболее безопасные и надежные технологические установки. К тому же номенклатура циклотронных радионуклидов во много раз шире и разнообразнее. Они превосходят реакторные радионуклиды и по своим ядерно-физическим характеристикам.

Многие радионуклиды, производимые на циклотронах, не могут быть получены в ядерных реакторах. В случаях, когда это возможно, принципиальным преимуществом циклотронного способа получения является следующее. На циклотронах получают радионуклиды с большей удельной радиоактивностью, чем можно достичь в реакторе. Циклотронные радионуклиды используют как для диагностики, так и для терапии.

Таблица 12. Некоторые циклотронные радионуклиды и их медицинские применения.

Радионуклид	Медицинское применение
Бериллий-7	Изучение бериллиоза
Магний-28	Метка магния
Сканддийй-477	Радиоиммунотерапия
Ванадий-48	Исследование окружающей среды и питание
Железо-52	Метка железа, позитронная эмиссионная томография
Железо-55	Источник для рентгенофлюоресцентного анализа
Кобальт-57	Калибровка гамма-камер
Медь-61	Позитронный эмиттер для изучения медленных обменных процессов
Медь-64	Позитронный эмиттер для изучения медленных обменных процессов, радиоиммунотерапия
Медь-67	Радиоиммунотерапия
Цинк-62	Материнский радионуклид для генератора меди-62 (позитронный эмиттер)
Германий-68	Материнский радионуклид для генератора галлия-68 (позитронный эмиттер), применяемого для калибровки ПЭТ-сканеров, потенциальная метка антител
Мышьяк-74	Позитронный эмиттер – аналог фосфора
Бром-77	Радиоиммунотерапия
Бром-80m	Радиоиммунотерапия
Стронций-82	Материнский радионуклид для генератора рубидия-82 (позитронный эмиттер), аналог калия
Иттрий-88	Радиоиммунотерапия
Цирконий-89	Радиоиммунотерапия, позитронный эмиттер
Рутений-97	Гепатобилярная функция, локализация опухолей и воспаления
Индий-111	Радиоиммунотерапия
Йод-123	Сцинтиграфия органов
Йод-124	Радиоиммунотерапия, позитронный излучатель
Ксенон-122	Материнский радионуклид для генератора йода-122 (позитронный эмиттер)
Ксенон-127	Исследование вентиляции легких
Барий-128	Материнский радионуклид для генератора Цезия128, аналог калия
Церий-139	Калибровочный гамма-источник
Тантал-179	Рентгенофлюоресцентный источник
Вольфрам-178	Материнский радионуклид для генератора тантала-178 (короткоживущая метка для сцинтиграфии)
Ртуть-195m	Материнский радионуклид для генератора золота-195m (исследование объема циркулирующей крови)
Таллий-201	Сцинтиграфия сердца
Висмут-205	Биологическое распределение висмута
Висмут-206	Биологическое распределение висмута

Из представленного в таблице 12 перечня циклотронных радионуклидов медицинского назначения таллий -201, пожалуй, является наиболее широко используемым циклотронным радионуклидом. Сцинтиграфия с хлоридом таллия-201 при нагрузке проводится для того, чтобы дифференцировать случай пониженного кровотока и случай омертвления ткани в результате недостаточного кровоснабжения у пациентов с ишемической болезнью сердца. В целом, таллий-201 используется приблизительно в 13% от общего числа радионуклидных исследований, выполняемых, например, ежегодно в США. Этот радионуклид занимает второе после реакторного технеция-99m место по частоте использования.