Церебропротекторное, ноотропное и тимоаналептическое действие отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты при сахарном диабете (стр. 2 )

Лекарственный препарат	Диапазон разовых доз для человека	Разовая доза для расчета ЭСТД	ЭСТД для крыс	ЭСТД для мышей
Эмоксипин	60-900 мг	150 мг	12,5 мг/кг	25 мг/кг
Реамберин	400-800 мл	400 мл	25 мл/кг	50 мл/кг
Мексидол	200-500 мг	300 мг	25 мг/кг	50 мг/кг
α-Липоевая кислота	300-600 мг	600 мг	50 мг/кг	100 мг/кг

В экспериментах по изучению влияния эмоксипина, реамберина, мексидола и α-ЛК на чувствительность к инсулину in vivo изученные ЛС вводили интактным крысам однократно внутрибрюшинно, после чего проводили струйную внутривенную инфузию нейтрального раствора инсулина для инъекций (Хумулин регуляр, «Eli Lilly», Франция) в дозе 40 IU/кг. Чувствительность животных к инсулину оценивали по латентности развития инсулиновой комы (Там же, с.9).

В экспериментах по оценке влияния эмоксипина, реамберина, мексидола и α-ЛК на толерантность к нагрузке глюкозой через 30 минут после однократного введения ЛС у крыс забирали кровь из хвостовых вен для регистрации исходных значений гликемии и выполняли тест толерантности к глюкозе (ТТГ). С этой целью применяли нагрузку глюкозой в дозе 2 г/кг (5 мл/кг 40% раствора глюкозы, внутрибрюшинно). Изменения гликемии в динамике ТТГ регистрировали через 60 и 120 минут после сахарной нагрузки.

Для оценки антигипоксического потенциала изученные препараты вводили мышам за 30 минут до моделирования острой гипоксической гипоксии. Влияние эмоксипина, реамберина, мексидола и α-ЛК на устойчивость к гипоксии оценивали по латентности асфиксической гибели мышей в тесте «асфиксии утопления» (, , Ковалевский действие агонистов α-адренорецепторов при гипоксической гипоксии // Бюл. экспериментальной биологии и медицины. 1986. № 6. С. 669-671.).

Моделирование аллоксанового диабета у крыс осуществляли путем внутрибрюшинного введения аллоксана тригидрата («La Chema», Чехия) или аллоксана моногидрата («ДИАэМ», Россия) в эквивалентных дозах (200 мг/кг и 163 мг/кг соответственно). Экспериментальный СД у мышей вызывали путем подкожного введения аллоксана тригидрата или аллоксана моногидрата в дозах 300 мг/кг и 245 мг/кг соответственно. Через 72 часа после индукции СД животных, получивших инъекцию аллоксана, равномерно распределяли на подгруппы экспериментальной терапии и контроля. Каждый препарат вводили животным внутрибрюшинно 1 раз в сутки на протяжении 1, 7 и 14 дней. Для предотвращения фатального кетоацидоза и гибели животных, начиная с 4 дня после инъекции аллоксана всем лабораторным грызунам с 7-ми и 14-дневным курсом терапии экспериментального СД проводили базисную инсулинотерапию путем подкожного введения инсулина аспарта двухфазного (НовоМикс 30 Пенфилл, «Novo nordisk», Дания) в дозах 3 IU/кг для крыс и 6 IU/кг для мышей. Через сутки после окончания экспериментальной терапии оценивали параметры мотивированного поведения животных, которых затем наркотизировали диэтиловым эфиром, декапитировали и получали кровь для биохимических исследований. У крыс дополнительно извлекали головной мозг для последующего гистологического изучения.

Выраженность расстройств углеводного обмена у крыс и мышей оценивали по показателям гликемии натощак глюкозооксидазным методом с помощью стандартных наборов («Новоглюк – К, М (500)», – Бест», Новосибирск). Дополнительно в сыворотке крови крыс регистрировали концентрацию фруктозамина (ФА) в мкМоль/1г альбумина (, , Золотницкая методы исследования в клинике. М. : Медицина, 19с.). О состоянии липидного обмена у крыс судили по содержанию общего холестерина (ОХС) и триглицеридов (ТГ) в сыворотке крови (Там же). Уровень продуктов ПОЛ в сыворотке крови определяли спектрофотометрически с раздельной регистрацией липопероксидов в гептановой и изопропанольной фазах липидного экстракта (, , и др. Сопоставление различных подходов к определению продуктов перекисного окисления липидов в гептан-изопропанольных экстрактах крови // Вопр. мед. химии. 1989. Т. 35, № 1. С.127-131.). Результаты выражали в единицах индексов окисления (е. и.о.) – Е232/Е220 (относительное содержание диеновых коньюгатов; ДК) и Е278/Е220 (уровень кетодиенов и сопряженных триенов; КД и СТ). О состоянии антиоксидантной защиты (АОЗ) судили по содержанию α-токоферола (α-ТК) и церулоплазмина (ЦП) в сыворотке крови. Концентрацию α-ТК определяли с использованием реактива Эммери-Энгель и поправкой на оптическое поглощение каротинов (, , Бронштейн Е // Экспериментальная витаминология : справочное рук. Минск, 1979. С. 18-57.). Уровень ЦП регистрировали модифицированным методом Ревина (, Камышников биохимия. Минск, 19с.).

Образцы головного мозга крыс разделяли на отделы по методу J. Glovinsky and L. L. Iversen (Glowinski J., Iversen L. L. Regional studies of catecholamines in the rat brain. I. The disposition of H3-norepinephrine, H3-dopamine and H3-DOPA in various regions of the brain // J. Neurochem. 1966. Vol. 13, № 8. P. 655-669.). Для гистологического анализа отбирали участки первичной соматосенсорной коры (слои I-III и IV-VI поля Par 1), гиппокамп (поле СА1) и гипоталамус (паравентрикулярное ядро - ПВЯ). Гистологические срезы окрашивали по методу Ниссля для выявления нейронов, по методике Снесарева для выявления астроцитов и по технологии Мийагавы в модификации Александровой для выявления олигодендроцитов и микроглиоцитов, для выявления липофусцина применяли окраску по Шморлю (, Доросевич и микроскопическая техника : рук. Смоленск : САУ, 20с.). Морфометрический анализ гистологических препаратов проводился на микроскопе Leica DMRXA с помощью компьютерной программы ImageScope (Германия) в 10 полях зрения. Количество клеток всех изученных популяций рассчитывали на 1 мм2 среза. Дополнительно учитывали процентную долю площади нейронов, занимаемую тигроидной зернистостью, а также процентную долю нейронов, содержащих липофусцин. При изучении структур гиппокампа проводилась регистрация пирамидных и корзинчатых нейронов с последующим исчислением их процентного и абсолютного содержания.

Для изучения влияния ЛС на аффективный статус лабораторных животных с аллоксановым диабетом проводилось исследование их поведения в тесте «открытое поле». При наблюдении за крысами применялся вариант актографа, разработанный и соавт. (Экспериментальное моделирование и лабораторная оценка адаптивных реакций организма / , , и др. Челябинск : Изд-во Челябинского гос. пед. ун-та, 20с.), при работе с мышами - описанный в работе M. L. Weischer (Weischer M. L. Eine einfache versuchsanordnung zur quantitativen beurteilung von motilitat und neugierverhalten bei mausen // Psychopharmacology. 1976. Vol. 50. P. 275-279.). По завершении тестирования крыс в «открытом поле» оценивали их способность к выработке условного рефлекса активного избегания (УРАИ) плаванием за одну попытку ( Хьюстон Дж. П. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. М. : Высшая школа, 19с.). О качестве формирования УРАИ судили по кратности снижения латентного периода избегания через 24 часа после обучающей попытки. После завершения тестирования мышей в «открытом поле» выполняли шестиминутный тест подвешивания за хвост с регистрацией длительности «поведения отчаяния», являющегося гомологом депрессивных расстройств у человека (Steru L., Chermat R., Thierry B. et al. The tail suspension test: A new method for screening antidepressants in mice // Psychopharmacology. 1985. № 85. P. 367-370.).

Клинико-фармакологический раздел исследования одобрен этическим комитетом ГБОУ ВПО «Челябинская государственная медицинская академия» Минздрава России (протокол от 14 сентября 2010г.) и соответствовал положениям Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации последнего пересмотра (WMA Declaration of Helsinki - Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www. /en/30publications/10policies/b3/index. html.) и Национального стандарта Российской Федерации (Надлежащая клиническая практика : ГОСТ Р . М. : Стандартинформ, 20с.). Все больные подписывали Форму информированного согласия до момента включения в исследование. Отбор больных для исследования осуществлялся в соответствии с клиническими критериями включения и исключения.

Критерии включения: СД 1 типа (инсулинзависимый) – E10, СД 2 типа (инсулиннезависимый) – E11.

Критерии исключения: длительность СД менее 6 месяцев, острые осложнения СД, острый коронарный синдром, острые нарушения церебрального кровообращения, острые инфекционные заболевания, ишемическая форма синдрома диабетической стопы (СДС), диабетическая нефропатия III-IV стадии, онкологические заболевания, алкоголизм, беременность, лечение препаратами ацетилцистеина, аллилтиамина и токоферола, любое неблагоприятное изменение состояния в процессе комплексного лечения.

С помощью процедуры динамической рандомизация пациенты были распределены на три группы. Больным 1 группы дополнительно к базисному лечению проводили ежедневное внутривенное капельное введение 200 мл «поляризующей смеси» (10 мл 4% раствора калия хлорида, 10 мл раствора панангина, 4 единицы инсулина в 200 мл 5% раствора глюкозы). Данное воздействие рассматривалось как «активная плацебо-терапия» (, , Люпаева -эффект в психиатрии: обзор литературы // Рос. психиатр. журн. 2003. № 3. С. 65-71.). Больные 2 группы ежесуточно получали внутривенные капельные инфузии 300 мг мексидола в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Больным 3 группы тем же путем ежедневно вводили 600 мг α-ЛК, разведенной в 200 мл 0,9% раствора хлорида натрия. Длительность инфузионной терапии во всех группах составила 14 дней. В процессе выполнения работы из исследования выбыли два пациента, оставшиеся 90 больных были включены в анализ эффективности исследованных ЛС.

У всех больных, включенных в исследование, была выявлена дистальная симметричная сенсомоторная полинейропатия с признаками нейропатической и нейроишемической форм СДС 0 - I стадии по Wagner (Wagner F. W. A classification and treatment program for diabetic, neuropatic and dysvascular foot problems // The American Academy of Ortopaedic Surgeons instructional course lectures. St. Louis : Mosby Year Book, 1979. P. 143-165пациентов страдало артериальной гипертонией, 74 - энцефалопатией смешанного (дисциркуляторно-метаболического) типа, у 7 больных имелись указания на острое нарушение мозгового кровообращения в анамнезе. У многих пациентов было диагностировано ожирение (39 больных), катаракта (33 человека), ишемическая болезнь сердца (29 пациентов). Несколько реже отмечалась диабетическая ретинопатия, диабетическая нефропатия с хронической почечной недостаточностью 0 - II стадий, хронический пиелонефрит, патология гепатобиллиарной системы и остеохондроз. В отдельных случаях наблюдались язвенная болезнь желудка и 12-перстной кишки, хронический панкреатит, остеоартроз, бронхиальная астма и хроническая обструктивная болезнь легких, гипотиреоз, узловой зоб, доброкачественная гиперплазия предстательной железы и паркинсонизм.

Наряду с препаратами инсулина и (в случае СД 2 типа) пероральными сахароснижающими средствами всем больным проводили терапию поздних осложнений СД и сопутствующих заболеваний. Межгрупповое сопоставление частоты назначения средств базисной терапии продемонстрировало отсутствие достоверных различий по большинству перечисленных позиций (p = 0,,936). Единственное исключение составила частота назначения индапамида, которая оказалась выше в группе больных, получавших α-ЛК (p = 0,022). Исходные различия подобного рода допускаются в контролируемых исследованиях эффективности ЛС при условии сопоставимости сформированных групп по важным показателям клинического и метаболического статуса, а также частоте использования подавляющего большинства средств базисной терапии (, Клименков контролируемых клинических испытаний. М. : Медицина, 19с.). Сформированные группы были однородны не только по основным демографическим и анамнестическим характеристикам (таблица 3), но и по частоте встречаемости поздних осложнений СД и сопутствующих ему заболеваний (p = 0,11 - 0,977).

Таблица 3 – Анализ сопоставимости групп больных сахарным диабетом по основным демографическим и клинико-анамнестическим показателям

Показатель Группы	Активная плацебо-терапия (n=28)	α- Липоевая кислота (n=30)	Мексидол (n=32)	P
Возраст, годы Мужчины/женщины Индекс массы тела, кг/м2 СД-1/СД-2 Продолжительность СД, годы	60,15±1,42 15/13 28,08±0,81 11/17 12,71±1,93	55,40±2,45 10/20 30,10±1,11 10/20 15,96±1,59	54,00±2,39 8/24 29,13±1,19 7/25 12,53±1,19	0,179 0,067 0,481 0,334 0,130
Примечание - Межгрупповые сопоставления проведены с использованием критерия Краскелла-Уоллиса

За день до начала лечения и по истечении двух недель у больных проводили психометрическое и клинико-лабораторное обследование. Квантифицированное изучение аффективных расстройств проводили с помощью шкалы депрессии Бека (ШДБ) с раздельной регистрацией каждой из 21 категории симптомов и жалоб (, Щепетова , тесты и опросники в медицинской реабилитации : рук. для врачей и науч. работников. М. : Антидор, 20с.). Выраженность тревоги оценивали с помощью шкалы самооценки тревоги Цунга (ШТЦ) (Там же). Критерием развития депрессии считали суммарный балл по ШДБ ≥ 11 баллов (Rubin R. R., Knowler W. C., Ma Y. et al. Depression symptoms and antidepressant medicine use in diabetes prevention program participants // Diabetes Care. 2005. Vol. 28, № 4. P. 830–837.). Для изучения внимания применяли таблицы Шульте с исчислением интегральных показателей «врабатываемости» и «психической устойчивости» (, Овчинников диагностика в практике врача : рук. для врачей. СПб. : СпецЛит, 20с.). Интеллектуальные возможности больных оценивали с помощью «прогрессивных матриц» Равена, результаты выражали в единицах стандартного IQ (Новые тесты IQ / сост. М. Кошелева. Ростов-н/Д : Феникс, 20с.). О качестве жизни (КЖ) судили по результатам заполнения русскоязычной версии опросника SF-36v2 . Выраженность нарушений углеводного обмена оценивали по содержанию гликозилированного гемоглобина (HbA1C), уровню циркулирующего ФА и показателям суточного профиля гликемии. О состоянии липидного обмена судили по содержанию ОХС и ТГ в сыворотке крови, а также по унифицированным показателям липопротеинового распределения холестерина и индексу атерогенности (, Никульчева , липопротеиды и атеросклероз. СПб. : Питер пресс, 19с.). Уровень продуктов ПОЛ и состояние АОЗ оценивали согласно описанию в экспериментальном разделе. Фармакоэкономический анализ эффективности применения изученных ЛС проводили по показателю «затраты-эффективность». Расчеты основывали на объеме финансовых средств, израсходованных на приобретение исследованных препаратов. Показатели эффективности определялись по результатам статистической обработки полученных данных.

Статистический анализ полученных данных проведен с использованием пакетов прикладных программ SPSS – 13.0 и StatSoft Statistica v. 6.0. В экспериментальной части исследования полученные данные были обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m). О достоверности межгрупповых различий судили с помощью непараметрических критериев Манна-Уитни, Вальда-Вольфовица и Колмогорова-Смирнова. Анализ динамики гликемии при выполнении ТТГ проводился с помощью парного критерия Вилкоксона. Межгрупповые сопоставления показателей летальности проводили с помощью точного критерия Фишера. В клинико-фармакологической части работы качественные (номинальные) показатели, характеризующие сформированные группы пациентов на начальном этапе исследования, выражали абсолютным числом больных, обладающих изучаемыми признаками. Количественные (интервальные) и порядковые (ординальные) данные обработаны методами дескриптивной статистики и представлены в виде средней арифметической и её стандартной ошибки (M±m). Исходную сопоставимость групп оценивали с помощью критерия Краскелла-Уоллиса. О динамике интервальных и ординальных показателей в процессе лечения судили по средним величинам сдвига изучаемых параметров от исходного уровня с расчетом M±m. Эффективность базисной терапии оценивали по величине сдвигов изучаемых параметров от исходных величин в группе «активная плацебо-терапия» с определением статистической значимости при помощи парного критерия Вилкоксона. Влияние мексидола и α-ЛК на динамику изучаемых показателей в процессе лечения считали значимым только при достоверной неоднородности групп, установленной с помощью критерия множественных сравнений Краскелла-Уоллиса. Характер соответствующих межгрупповых различий уточняли с помощью критерия Манна-Уитни. Для изучения статистических взаимосвязей рассчитывали показатель ранговой корреляции по Спирмену (rs). Проверку статистических гипотез во всех случаях выполняли при критическом уровне значимости р = 0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Экспериментальный раздел. Учитывая ключевую роль оксидативного стресса в развитии нейропатических осложнений СД и позиционирование производных 3-ОП и ЯК в качестве антиоксидантов, начальные этапы исследования были посвящены изучению влияния эмоксипина, реамберина и мексидола на липидную пероксидацию in vitro в сравнении с α-ЛК. Установлено, что исследованные ЛС неоднозначно действовали на свободнорадикальное окисление. При этом реамберин и α-ЛК оказали прямое прооксидантное действие in vitro, которое начиналось с микромолярных концентраций и достигало максимума при их миллимолярной концентрации (рисунок 1Б, Г). Производные 3-ОП эмоксипин и мексидол, наоборот, продемонстрировали антиоксидантную активность, выраженность которой у эмоксипина оказалась существенно выше, чем у мексидола (рисунок 1А, В). По - видимому, это различие является результатом присутствия ЯК в составе мексидола. Более того, максимальная (миллимолярная) концентрация мексидола оказала выраженный прооксидантный эффект. Прооксидантное действие реамберина и мексидола в максимальных концентрациях, вероятно, является результатом сукцинатдегидрогеназного окисления содержащейся в них ЯК фрагментами внутренних мембран митохондрий, присутствующих в стандартных гомогенатах головного мозга крыс.

 

Рисунок 1 - Влияние эмоксипина (А), реамберина (Б), мексидола (В) и α-липоевой кислоты (Г) на переокисление липидов головного мозга крыс in vitro

Выявленные особенности ПОЛ-модулирующего действия производных 3-ОП и ЯК могут быть непосредственно связаны с их влиянием на чувствительность к инсулину. Справедливость этого положения иллюстрируется продемонстрированным в следующей серии экспериментов инсулин-потенциирующим действием α-ЛК и реамберина (таблица 4), характеризовавшихся прооксидантным действием in vitro. Особенно наглядно этот эффект проявился для α-ЛК, которая увеличивала скорость развития инсулиновой комы в 1,9 - 2,7 раза от контрольных значений в прямой зависимости от примененной дозы. Аналогичная закономерность была установлена для реамберина, ускорявшего развитие инсулиновой комы в 1,6 - 1,8 раза. Эмоксипин и мексидол обладали менее выраженной инсулин-потенциирующей активностью, которая подчинялась нелинейной зависимости от дозы (таблица 4). В обоих случаях максимальное снижение латентности инсулиновой комы (в 1,2 раза от контроля) отмечалось в середине изученного диапазона доз (ЭСТД).

Функциональная значимость инсулин-потенциирующего действия ЛС оценивалась по их влиянию на показатели ТТГ (таблица 4). Введение всех изученных ЛС крысам вызвало изменения их толерантности к глюкозе. Особенно ярко это проявилось через 2 часа после сахарной нагрузки, когда вслед за первоначальным увеличением гликемии на 60-ой минуте ТТГ следовало её небольшое снижение, но содержание глюкозы в крови ещё оставалось выше преднагрузочных значений. Наиболее выраженные изменения обсуждаемого параметра ТТГ развивались после введения мексидола, одновременно являющегося производным 3-ОП и ЯК. Все дозы мексидола снижали гликемию через 2 часа после сахарной нагрузки. Эмоксипин оказывал такое же действие лишь в относительно высоких дозировках (ЭСТД и 2 ЭСТД). Выраженный инсулин-потенциирующий эффект α-ЛК и реамберина не обеспечивал их преимущества по влиянию на ТТГ над производными 3-оксипиридина. Более того, α-ЛК существенно уступала эмоксипину и мексидолу по влиянию на толерантность к глюкозе. Единственная доза этого ЛС (½ ЭСТД) достоверно уменьшала гликемию через 60 минут после введения глюкозы. Не исключено, что α-ЛК вызывает лишь слабовыраженное увеличение толерантности к глюкозе из-за чрезмерного потенцирования аутокринного действия инсулина на панкреатические β-эндокриноциты. Подобное усиление аутокринного сигнала отрицательной обратной связи может ограничивать секрецию эндогенного инсулина в ответ на сахарную нагрузку. Вероятно, аналогичная закономерность лежит и в основе парадоксального снижения толерантности к глюкозе под действием реамберина. Все дозировки этого препарата ЯК увеличивали содержание глюкозы в крови через 2 часа после сахарной нагрузки. Применение ½ ЭСТД реамберина дополнительно повышало гликемию через 60 минут после нагрузки. Важно подчеркнуть, что через 30 минут после введения всех доз реамберина достоверно возрастали даже преднагрузочные показатели гликемии.

Таблица 4 - Влияние α-липоевой кислоты, производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на латентность развития инсулиновой комы и толерантность к глюкозе у интактных крыс (M±m)

Показатели Группа	Латентность инсулиновой комы (минуты)	Гликемия до нагрузки (мМоль/л)	Гликемия через 1 ч после нагрузки (мМоль/л)	Гликемия через 2 ч после нагрузки (мМоль/л)
Эмоксипин
Контроль	247,10±5,47	4,91±0,33	9,95±0,50*	8,97±0,39 *
½ ЭСТД (6,25мг/кг)	226,90±8,36	4,73±0,30	9,12±0,64	8,85±0,61
ЭСТД (12,5мг/кг)	209,70±8,08 **	4,48±0,31	8,40±0,67	7,39±0,32**
2 ЭСТД (25мг/кг)	220,20±12,35 **	4,23±0,26	9,17±0,65	7,62±0,46**
Реамберин
Контроль	236,50±5,49	4,12±0,17	10,11±0,37 *	7,68±0,26 *
½ ЭСТД (12,5мл/кг)	147,40±7,33 **	5,93±0,25**	12,17±0,46 **	9,90±0,45**
ЭСТД (25мл/кг)	135,40±15,73 **	5,43±0,13**	11,01±0,53	9,38±0,54**
2 ЭСТД (50мл/кг)	129,60±6,29 **	5,22±0,16**	11,34±0,62	8,84±0,31**
Мексидол
Контроль	247,10±5,47	4,91±0,33	9,95±0,50 *	8,97±0,39 *
½ ЭСТД (12,5мг/кг)	235,30±13,30	4,41±0,24	8,75±0,75	7,79±0,69**
ЭСТД (25мг/кг)	209,10±6,07 **	5,19±0,34	8,89±0,65	7,61±0,51**
2 ЭСТД (50мг/кг)	232,70±7,14	5,06±0,49	9,11±0,73	7,60±0,63**
a-Липоевая кислота
Контроль	236,50±5,49	4,12±0,17	10,11±0,37 *	7,68±0,26 *
½ ЭСТД (25мг/кг)	125,60±5,01 **	4,20±0,32	8,79±0,26**	7,07±0,26
ЭСТД (50мг/кг)	91,40±5,21 **	3,85±0,38	10,07±0,77	8,38±0,47
2 ЭСТД (100мг/кг)	86,60±5,49 **	3,71±0,27	10,44±0,48	8,42±0,41
Примечание - 1) Значимость отличий гликемии после нагрузки от преднагрузочного уровня оценивали с помощью парного критерия Вилкоксона; значимость различий с контрольной группой оценивали с помощью критерия Манна-Уитни 2) * - p < 0,05 по сравнению с преднагрузочными значениями гликемии (только для контрольных групп); ** - p< 0,05 в группах экспериментальной терапии по сравнению с соответствующими значениями контроля 3) в каждой группе по 10 животных.

Полученные результаты свидетельствуют о выраженной связи между ПОЛ-модулирующим действием изученных ЛС in vitro и их влиянием на инсулиночувствительность и толерантность к глюкозе in vivo. Препараты, оказывающие прооксидантное действие in vitro (α-ЛК и реамберин), характеризуются выраженной инсулин-потенциирующей активностью, но слабо повышают (в случае α-ЛК) или даже снижают (в случае реамберина) толерантность к нагрузке глюкозой. ЛС с антиоксидантной активностью (эмоксипин и мексидол), наоборот, отчетливо повышают толерантность к глюкозе, но обладают относительно слабым инсулин-потенциирующим действием.