Церебропротекторное, ноотропное и тимоаналептическое действие отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты при сахарном диабете (стр. 6 )

Эффекты курсового применения изученных ЛС в отношении проявлений тревоги (груминга и дефекации) в значительной степени зависели от влияния препаратов на толерантность к нагрузке глюкозой in vivo и антиоксидантное действие in vitro. Эмоксипин и мексидол, наиболее сильно увеличивающие толерантность к глюкозе, а также обладающие наиболее выраженным антиоксидантным и антигипоксическим действием, корригировали проявления как груминга, так и дефекации во всем диапазоне изученных доз как при 7-ми, так и при 14-кратном режиме применения (таблица 6). Тоже самое касается α-ЛК. По-видимому, курсовое применение α-ЛК связано с ее депонированием в печени и последующей трансформацией в антиоксидантную форму (дигидролипоевую кислоту). Реамберин, также как остальные ЛС корригировавший груминг и дефекацию при 7-кратном применении во всем диапазоне изученных доз, продемонстрировал существенное сокращение дозовой распространенности влияния на груминг при 14-кратном применении при сохранении корригирующего действия на анксиогенную дефекацию во всем диапазоне изученных доз. Полученный факт хорошо соответствует постепенному снижению гипогликемизирующей активности реамберина при его 14-кратном применении.

Особого влияния заслуживает анализ влияния изученных ЛС на нарушенную способность больных животных к условно-рефлекторному обучению (таблица 6). Все изученные препараты характеризовались ноотропным действием, проявившимся в нормализации способности крыс с аллоксановым диабетом к условно-рефлекторному обучению при всех режимах введения. В первую очередь это касалось средств, обладавших антиоксидантным действием in vitro и антигипоксическим действием in vivo (эмоксипина и мексидола). Эмоксипин, обладавший наибольшим антиоксидантным действием, продемонстрировал ноотропную активность во всем диапазоне доз при всех режимах введения. Мексидол, несколько уступавший эмоксипину по антиоксидантной активности, при однократном введении оказывал ноотропный эффект лишь в средней дозировке. Курсовое применение этого ЛС нормализовало нарушенную способность больных животных к условно-рефлекторному обучению во всем диапазоне изученных доз. Аналогичная закономерность была отмечена для α-ЛК, которая характеризовалась постепенным нарастанием дозовой распространенности ноотропного эффекта. Однократное применение α-ЛК улучшало показатель УРАИ только при использовании минимальной дозы. При 7-кратном введении такой же эффект наблюдался при использовании относительно высоких доз. 14-кратное применение α-ЛК вызывало ноотропный эффект во всем диапазоне изученных дозировок. Реамберин, который в отличие даже от α-ЛК, вообще не влиял на устойчивость к острой гипоксической гипоксии (рисунок 2), характеризовался постепенным уменьшением дозовой распространенности ноотропного эффекта в динамике его курсового применения. Так, однократное введение реамберина крысам с аллоксановым диабетом улучшало качество формирования УРАИ при использовании минимальной и максимальной доз. В дальнейшем, при 14-кратном применении соответствующий эффект наблюдался в одной единственной (средней) дозе. Полученные результаты в целом позволяют считать, что антиоксидантная активность изученных производных и связанное с ней положительное влияние на устойчивость к гипоксии и толерантность к нагрузке глюкозой в значительной степени определяют выраженность ноотропного действия изученных ЛС при курсовом применении у крыс с аллоксановым диабетом. Справедливость этого положения подтверждается результатами корреляционного анализа (рисунок 7А, Б). Важно добавить, что антигипоксическая активность исследованных ЛС также в значительной степени обусловливает церебропротекторное и гиполипидемическое действие при аллоксановом диабете (рисунок 7В, Г).

В следующей серии экспериментов эффективность терапии аллоксанового диабета с помощью производных 3-ОП и ЯК оценивалась на другом виде лабораторных грызунов (мышах). Результаты использования производных 3-ОП при экспериментальном СД у мышей показали, что курсовое применение эмоксипина и мексидола в течение 7 и 14 дней в дозах, эквивалентных терапевтическому диапазону для человека, оказывает антидепрессивное действие, проявляющееся коррекцией расстройств мотивированного поведения и, прежде всего, сокращением длительности «поведения отчаяния» в 6-минутном тесте подвешивания за хвост (таблица 7). Через 14 дней от начала применения эмоксипина и мексидола их антидепрессивный эффект сопровождается снижением содержания глюкозы в крови больных мышей. Эмоксипин, в отличие от мексидола, вызывал транзиторное усугубление диабетической гипергликемии через 7 дней от начала введения. Курсовое применение α-ЛК и реамберина в течении двух недель в дозах, эквивалентных терапевтическому диапазону для человека, также корригировало расстройства мотивированного поведения у мышей с аллоксановым диабетом. Антидепрессивный эффект двухнедельного применения α-ЛК и реамберина был связан с уменьшением выраженности гипергликемии. Реамберин, в отличие от α-ЛК, уменьшал содержание глюкозы в крови мышей с аллоксановым диабетом, снижал их летальность и корригировал расстройства поведения даже при однократном введении относительно низких доз.

Завершая обсуждение экспериментального раздела работы, можно прийти к выводу о наибольшей обоснованности применения в комплексном лечении больных СД производных 3-ОП (эмоксипина и мексидола). Существенным аргументом в пользу преимущественного использования в диабетологической практике мексидола является его метаболическая безопасность. Об этом свидетельствует отсутствие у мексидола транзиторного гипергликемизирующего действия, которое было продемонстрировано для эмоксипина в экспериментах на крысах и мышах. Не взирая на сходство многих эффектов α-ЛК и реамберина, он уступал α-ЛК по параметрам метаболической безопасности, так как существенно усугублял проявления атерогенных дислипидемических расстройств в эксперименте. Исходя из вышеизложенного, в клиническом разделе работы была проведена сравнительная оценка терапевтической эффективности мексидола и α-ЛК, которая при курсовом применении оказывала вполне сопоставимые с мексидолом благоприятные метаболические и психотропные эффекты.

Рисунок 7 - Зависимость ноотропного (А, Б), церебропротекторного (В) и гиполипидемического (Г) эффектов при 14-кратном введении изученных лекарственных средств при аллоксановом диабете от их влияния на устойчивость к острой гипоксической гипоксии и толерантность к нагрузке глюкозой у интактных животных (треугольником обозначены ½ ЭСТД, кругом – ЭСТД, квадратом– 2 ЭСТД; прозрачная заливка - эмоксипин; черная заливка – реамберин; серая заливка с очерченными контурами – мексидол; серая заливка без очерченных контуров – α-липоевая кислота)

Таблица 7 – Влияние α-липоевой кислоты, производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на поведение в «открытом поле», длительность «поведения отчаяния» и выраженность гликемии у мышей с экспериментальным сахарным диабетом (М±m)

Показатели Группа, Кратность ведения	n	Горизонталь-ная активность	Ориентиро- вочная активность	Исследова- тельская активность	Длительность «поведения отчаяния» (сек)	Глюкоза ( мМоль/л)
1	2	3	4	5	6	7	8
Эмоксипин
Интактный контроль	1	19	73,16±7,00	14,37±2,08	11,79±1,46	131,74±10,21	3,90±0,39
7	10	96,30±4,71	42,90±1,94	41,60±2,11	82,20±5,20	6,89±0,99
14	11	54,45±3,21	27,55±1,31	24,00±1,62	131,91±6,47	6,46±0,17
Аллоксано- вый диабет	1	14	66,29±9,11	10,86±1,81*	9,50±1,26*	173,21±8,96*	18,30±5,08*
7	12	38,75±3,86*	20,67±1,95*	17,83±1,60*	177,08±8,34*	23,93±2,80*
14	11	15,82±2,22*	7,73±1,75*	7,09±1,78*	261,73±11,25*	20,81±1,61*
½ ЭСТД (12,5 мг/кг)	1	15	38,47±7,59**	8,07±1,77**	8,00±1,82**	258,13±25,39**	20,59±4,93
7	12	52,75±3,95**	25,50±2,32	22,42±2,40	139,00±8,14**	33,39±2,08**
14	10	23,90±2,18**	14,90±2,14**	14,40±2,32**	208,40±10,07**	16,73±0,93
ЭСТД (25 мг/кг)	1	15	37,53±8,61	7,13±2,19	7,33±2,05	142,47±15,41	15,40±2,78
7	10	61,20±3,92**	30,10±2,47**	23,90±1,71**	135,40±4,54**	29,76±2,15
14	10	28,80±2,18**	18,80±1,83**	18,60±1,15**	199,30±8,54**	11,80±1,22**
2 ЭСТД (50 мг/кг)	1	13	43,77±10,58	9,00±2,90	8,46±2,37	208,62±23,55	23,01±5,03
7	10	56,80±6,49**	24,20±2,68	23,80±3,45	139,60±7,17**	28,12±2,21
14	10	26,10±2,76**	15,90±2,08**	15,50±1,83**	198,90±11,74**	10,11±1,08**
Реамберин
Интактный контроль	1	14	68,57±9,91	12,43±2,20	13,29±2,66	118,64±11,67	5,01±0,76
7	10	93,60±3,06	42,40±1,75	39,50±1,73	85,20±4,84	5,43±0,49
14	15	69,00±5,15	32,27±1,37	30,93±1,92	98,27±4,94	7,23±0,56
Аллоксано- вый диабет	1	12	25,58±9,34*	6,75±3,01*	4,83±2,25*	182,83±37,69*	21,60±3,89*
7	12	30,92±2,60*	17,08±2,23*	15,25±1,80*	183,67±5,78*	25,24±1,39*
14	13	24,08±2,70*	12,00±1,53*	11,62±1,50*	213,69±13,57*	23,69±1,86*
½ ЭСТД (25 мл/кг)	1	15	57,80±9,59**	14,07±2,45**	9,87±1,87**	177,53±28,24	11,23±3,29**
7	11	63,64±5,64**	29,00±2,96**	25,45±2,73**	138,91±8,14**	25,43±3,21
14	11	32,36±3,87	18,82±2,21**	18,00±2,66**	173,55±18,68**	16,92±2,62**
ЭСТД (50 мл/кг)	1	16	43,25±9,60	7,56±2,42**	6,75±2,14**	170,31±24,09	15,59±3,25
7	11	57,36±5,11**	26,45±2,69**	24,27±2,58**	140,18±7,92**	25,76±3,84
14	11	39,45±2,48**	19,27±1,34**	24,91±1,18**	149,64±8,79**	14,52±1,91**
2 ЭСТД (100 мл/кг)	1	15	34,20±8,49	7,13±2,40**	5,80±2,20**	181,20±31,86	13,25±3,08
7	11	58,64±8,09**	29,36±3,86**	25,45±3,65**	144,73±12,33**	23,89±3,77
14	11	42,55±2,30**	26,55±1,13**	23,73±1,32**	138,55±7,10**	12,86±1,58**
Мексидол
Интактный контроль	1	18	80,67±7,48	13,83±2,33	13,17±1,62	107,89±6,70	8,42±1,03
7	10	96,30±4,71	42,90±1,94	41,60±2,11	82,20±5,20	6,89±0,99
14	11	54,45±3,21	27,55±1,31	24,00±1,62	131,91±6,47	6,46±0,17
Аллоксано- вый диабет	1	14	44,64±8,49*	11,36±2,37	9,71±1,91	181,79±22,31*	17,82±2,26*
7	12	38,75±3,86*	20,67±1,95*	17,83±1,60*	177,08±8,34*	23,93±2,80*
14	11	15,82±2,22*	7,73±1,75*	7,09±1,78*	261,73±11,25*	20,81±1,61*
½ ЭСТД (25 мг/кг)	1	15	56,79±8,91	9,50±1,64	10,50±1,76	175,86±15,66	25,52±2,95
7	10	30,70±3,51	16,40±2,10	14,90±2,79	202,90±14,71	28,15±3,69
14	11	33,10±2,72**	19,27±1,48**	19,18±1,39**	189,18±10,04**	10,00±1,49**
ЭСТД (50 мг/кг)	1	14	56,54±11,62	6,70±1,41	7,00±1,62**	156,85±19,48	23,70±4,37
7	11	42,09±6,24	20,18±2,56	24,27±1,43**	118,91±12,45**	23,18±3,34
14	11	28,27±2,69**	17,82±2,05**	17,91±1,52**	186,18±10,13**	11,11±1,32**
2 ЭСТД (100 мг/кг)	1	17	55,47±10,05	7,20±1,35	8,13±1,60	133,60±19,63	23,74±1,95
7	12	44,50±7,97	22,00±3,98	20,08±4,04	180,75±26,45	21,98±2,93
14	11	31,36±2,44**	18,00±1,83**	17,64±1,19**	165,00±9,60**	10,30±1,15**
Продолжение таблицы 7
1	2	3	4	5	6	7	8
α-Липоевая кислота
Интактный контроль	1	18	80,67±7,48	13,83±2,33	13,17±1,62	107,89±6,70	8,42±1,03
7	10	62,40±5,67	29,60±2,50	28,00±2,33	90,20±5,75	5,91±0,36
14	11	60,82±3,93	31,10±1,45	29,91±1,86	97,64±4,82	7,52±0,67
Аллоксано- вый диабет	1	14	44,64±8,49*	11,36±2,37	9,71±1,91	181,79±22,31*	17,82±2,26*
7	10	24,80±2,56*	13,60±1,88*	11,00±1,42*	212,00±12,61*	23,29±1,56*
14	10	22,00±3,03*	12,00±1,86*	11,80±1,93*	212,10±17,32*	25,85±1,68*
½ ЭСТД (50 мг/кг)	1	14	43,67±11,04	4,00±1,33**	5,13±1,94	139,87±17,17**	25,67±5,49
7	15	35,40±2,90**	20,33±2,03**	20,93±1,87**	140,20±13,92**	16,10±0,98**
14	13	43,46±3,28**	25,00±1,89**	24,15±1,31**	118,54±6,75**	10,13±1,10**
ЭСТД (100 мг/кг)	1	13	48,86±8,01	7,07±1,61	6,29±2,07**	149,64±23,34	20,76±4,28
7	12	33,42±2,96	21,00±2,15**	17,83±1,66**	160,67±10,25**	16,33±0,85**
14	11	39,91±2,63**	21,91±1,04**	22,18±1,26**	126,73±5,28**	9,13±1,25**
2 ЭСТД (200 мг/кг)	1	15	50,59±6,49	7,18±1,45**	5,24±1,38**	155,18±16,93	20,29±2,18
7	10	40,50±4,70**	22,00±2,05**	21,80±1,94**	127,90±8,30**	17,74±1,03**
14	11	41,45±3,27**	21,45±1,44**	22,36±1,61**	121,91±6,61**	9,17±0,56**
Примечание - * - p < 0,05 по сравнению с интактным контролем; ** - p < 0,05 по сравнению с контрольной группой животных с аллоксановым диабетом.

Клинико-фармакологический раздел. Было проведено краткосрочное, проспективное, плацебо-контролируемое, простое «слепое», рандомизированное исследование влияния мексидола и α-липоевой кислоты на динамику нарушений аффективного статуса, когнитивных функций и качества жизни в сопоставлении с изменениями показателей углеводного обмена и липидемии у 90 больных сахарным диабетом 1 и 2 типа.