Церебропротекторное, ноотропное и тимоаналептическое действие отечественных производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты при сахарном диабете (стр. 5 )

Вполне возможно, что увеличение «дозовой распространенности» глиопротекторного эффекта α-ЛК в определенной степени связано с кумуляцией ее ко-антиоксидантного действия. По-видимому, такой же феномен лежит в основе результатов курсового применения реамберина, который не влиял на число глиоцитов ПВЯ при 7-кратном режиме введения, но значимо увеличивал число олигодендроцитов в этой церебральной структуре при 14-кратном использовании средней дозы. Кроме того, 14-кратное применение реамберина вызывало достоверное нарастание числа микроглиоцитов ПВЯ во всем диапазоне изученных доз.

Рисунок 6 – Влияние α-липоевой кислоты, производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на содержание нейронов в паравентрикулярном ядре гипоталамуса при 7-кратном введении (А), а также астроцитов (Б), олигодендроцитов (В) и микроглиоитов (Г) при 14 - кратном введении препаратов крысам с аллоксановым диабетом

Обобщая данные о влиянии изученных ЛС на кортикальные и диэнцефальные структуры головного мозга крыс с аллоксановым диабетом, следует отметить, что 14-кратное введение оптимальных доз всех препаратов препятствует убыли нейронов в первичной соматосенсорной коре. Наибольшая выраженность этого эффекта отмечена при использовании производных 3-оксипиридина (эмоксипина и мексидола), двухнедельное введение которых дополнительно приводило к снижению доли липофусцин-позитивных нейронов в неокортексе и поле СА1 гиппокампа. Одновременно эмоксипин и мексидол увеличивали содержание корзинчатых нейронов, олигодендроцитов и клеток микроглии в изученной структуре аммонова рога, а также препятствовали убыли астроцитов в соматосенсорной коре и ПВЯ гипоталамуса. Реамберин и α-липоевая кислота уступали производным 3-оксипиридина по церебропротекторному действию при аллоксановом диабете и вызывали нежелательные побочные эффекты, проявившиеся снижением числа пирамидных нейронов в поле СА1 гиппокампа, а также увеличением содержания липофусцин-позитивных нейронов в соматосенсорной коре и ПВЯ гипоталамуса. Изменения клеточного состава кортикальных и диэнцефальных структур под действием изученных лекарственных средств практически не зависели от их способности корригировать гипергликемию при аллоксановом диабете.

Функциональная значимость корригирующего влияния изученных ЛС на клеточный состав головного мозга крыс с аллоксановым диабетом проявилась нормализацией параметров поведения в «открытом поле» и условнорефлекторного обучения животных. Уже через 96 часов после индукции аллоксанового диабета на фоне однократного введения производные 3-ОП и ЯК оказали заметное влияние на этологический статус больных крыс (таблица 6). Это проявилось уменьшением дефицита исследовательско-ориентировочной активности животных в «открытом поле». Наиболее выраженное действие оказал эмоксипин, минимальная доза которого вызывала увеличение показателей исследовательско-ориентировочной активности животных, а максимальная дополнительно увеличивала двигательную активность больных крыс. Аналогичное действие реамберина проявилось лишь в минимальной дозе, которая вызывала более чем двукратное нарастание показателей исследовательско-ориентировочной активности животных. Мексидол оказал диаметрально противоположное действие, проявившееся усугублением дефицита поведенческой активности при использовании относительно низких доз. Это проявилось достоверным уменьшением показателей ориентировочной активности крыс под действием минимальной дозы мексидола и снижением всех показателей исследовательско-ориентировочной активности при использовании ЭСТД. Важно заметить, что однократное применение максимальной дозировки мексидола, наоборот, увеличило показатель исследовательской активности больных крыс в «открытом поле». Не исключено, что наибольшая выраженность церебропротекторного действия мексидола при использовании относительно низких доз связана с усугублением дефицита поведенческой активности. Важно заметить, что отечественные производные 3-ОП и ЯК при однократном введении крысам с аллоксановым диабетом превосходили α-ЛК, которая вообще не оказала значимого влияния на исследовательско-ориентировочную активность больных животных.

Отдельного внимания заслуживает анализ изменений интенсивности груминга и анксиогенной дефекации под действием изученных ЛС при однократном применении. В большинстве случаев производные 3-ОП и ЯК снижали интенсивность дефекации в «открытом поле», которая рассматривается как вегетативный эквивалент тревоги у лабораторных грызунов. Наиболее ярко это проявилось при однократном введении эмоксипина и реамберина, которые вызывали этот эффект во всем диапазоне изученных доз. Следует заметить, что на этом фоне у крыс, получавших эмоксипин и реамберин, наблюдалась нормализация показателей груминга. Мексидол снижал интенсивность груминга во всем диапазоне изученных доз, но значимо увеличивал интенсивность анксиогенной дефекации при использовании максимальной дозы. По-видимому, этот эффект, так же как увеличение исследовательской активности животных, отражает стимулирующее действие высоких дозировок мексидола. α-ЛК при однократном введении крысам с аллоксановым диабетом усугубляла дефицит груминга при использовании максимальной и минимальной доз и оказывала разнонаправленное действие на показатель анксиогенной дефекации при применении минимальной дозы (увеличение) и средней дозы (уменьшение).

Таблица 6 – Влияние α-липоевой кислоты, производных 3-оксипиридина и янтарной кислоты на поведение в «открытом поле» и формирование условного рефлекса активного избегания у крыс с экспериментальным сахарным диабетом (М±m)

Показатели Группа, кратность введения	n	Горизон-тальная активность	Ориентиро- вочная активность	Исследова- тельская активность	Груминг	Дефекация	Условный рефлекс активного избегания
1	2	3	4	5	6	7	8	9
Эмоксипин
Интактный контроль	1	11	45,36±3,50	22,27±1,68	18,55±1,56	2,81±0,40	1,82±0,52	3,21±0,56
7	10	47,80±1,64	24,20±1,69	23,00±1,27	0,50±0,17	0,30±0,15	3,28±0,56
14	11	43,36±2,02	22,09±0,91	20,55±0,89	0,45±0,16	0,55±0,16	3,99±0,40
Аллокса-новый диабет	1	11	18,10±3,03*	7,82±1,42*	7,55±1,30*	1,27±0,33**	2,00±0,54**	1,69±0,21*
7	11	20,55 ± 1,07*	14,00 ± 1,18*	13,36 ± 1,12*	1,73 ± 0,27*	1,64 ± 0,31*	1,57 ± 0,10*
14	10	14,7±1,37*	8,60±1,07*	7,00±1,13*	1,90±0,43*	2,00±0,39*	1,32±0,08*
½ ЭСТД (6,25 мг/кг)	1	11	29,27±4,67	15,36±1,47**	12,36±1,40**	1,82±0,35**	1,73±0,52**	6,04±1,70**
7	12	26,08 ± 2,59**	17,00 ±1,41	16,42 ±1,68	0,50±0,15**	0,42±0,19**	3,11±0,30**
14	11	18,18±1,88	11,45±1,29	10,64±1,40**	0,36±0,15**	0,55±0,21**	2,46±0,17**
ЭСТД (12,5 мг/кг)	1	11	24,82±3,97	12,36±1,69	11,36±1,83	2,00±0,50**	1,18±0,38**	3,76±0,71**
7	10	26,00 ± 1,45**	17,10 ± 0,66	15,40 ± 0,97	0,60±0,16**	0,20±0,13**	2,81±0,38**
14	11	24,18±1,87**	14,09±1,65**	13,91±2,02**	0,36±0,15**	0,18±0,12**	3,15±0,37**
2 ЭСТД (25 мг/кг)	1	11	33,64±4,64**	15,09±1,51**	13,18±1,39**	2,09±0,41**	1,18±0,35**	5,20±1,39**
7	12	28,33 ± 1,44**	18,33±0,92**	17,92±0,54**	0,42±0,15**	0,25±0,13**	3,45±0,42**
14	10	23,60±1,40**	15,90±1,29**	13,70±1,54**	0,30±0,15**	0,30±0,15**	2,44±0,16**
Реамберин
Интактный контроль	1	10	56,10±4,61	26,10±2,31	23,50±2,63	2,20±0,39	1,90±0,67	4,22±1,13
7	10	47,80 ± 3,01	24,40 ± 1,19	22,30 ± 1,63	0,90 ± 0,28	0,80 ± 0,20	2,80 ± 0,34
14	10	42,40±1,87	23,10±1,24	20,50±1,19	0,70±0,21	0,60±0,22	3,41±0,39
Аллокса-новый диабет	1	10	20,70±6,26 *	6,90±2,11*	7,30±1,79 *	0,90±0,18 *	2,70±0,50 *	2,04±0,29 *
7	12	13,42 ± 1,53*	6,75 ± 0,78*	5,17 ± 1,20*	1,42 ± 0,36*	2,33 ± 0,36*	1,49±0,14*
14	11	14,18±1,70*	6,00±1,17*	5,36±1,02*	1,27±0,24*	1,73±0,33*	1,53±0,13*
½ ЭСТД (12,5 мл/кг)	1	10	34,90±6,25	17,10±2,31 **	15,10±2,09 **	2,50±0,40 **	1,80±0,33**	4,60±1,16**
7	13	21,69±1,82**	14,85±1,57**	13,77±1,29**	1,00±0,23**	0,77±0,20**	1,78 ± 0,20
14	10	28,80±2,14**	16,40±1,01**	14,20±1,13**	1,00±0,22**	0,60±0,22**	1,80±0,36
ЭСТД (25 мл/кг)	1	10	24,20±6,21	8,40±2,12	9,70±1,71	1,00±0,33 **	1,80±0,90**	3,29±0,96
7	13	21,54 ± 1,67**	14,38±1,19**	14,15±1,56**	0,85±0,22**	0,69±0,21**	2,27±0,28**
14	10	27,00±1,34**	15,30±1,28**	14,80±1,22**	1,12±0,16	0,52±0,16**	2,35±0,25**
2 ЭСТД (50 мл/кг)	1	10	31,10±6,67	10,90±1,94	9,30±1,98	2,80±0,74 **	2,00±0,56**	5,73±1,55**
7	13	24,92 ± 1,87**	15,08±1,11**	12,53±1,20**	0,85±0,22**	0,62±0,18**	1,93 ± 0,21
14	10	28,30±1,58**	15,90±0,99**	14,40±1,14**	1,16±0,13	0,58±0,19**	1,87±0,24
Мексидол
Интактный контроль	1	13	32,92±5,35	12,15±1,91	11,92±1,60	6,54±1,64	2,38±0,56	5,36±0,84
7	10	47,80±1,64	24,20±1,69	23,00±1,27	0,50±0,17	0,30±0,15	3,28±0,56
14	11	43,36±2,02	22,09±0,91	20,55±0,89	0,45±0,16	0,55±0,16	3,99±0,40
Аллокса-новый диабет	1	15	18,00±4,53*	6,73±1,23*	5,87±1,13*	3,93±1,23*	2,07±0,51*	2,99±0,42*
7	11	20,55 ± 1,07*	14,00 ± 1,18*	13,36 ± 1,12*	1,73 ± 0,27*	1,64 ± 0,31*	1,57 ± 0,10*
14	10	14,7±1,37 *	8,60±1,07 *	7,00±1,13*	1,90±0,43*	2,00±0,39*	1,32±0,08*
½ ЭСТД (12,5 мг/кг)	1	14	13,14±3,32	5,64±1,56**	5,50±1,46	2,07±0,45**	2,00±0,64	4,75±1,05
7	11	28,64±1,65**	19,45±0,47**	18,45±1,30**	0,36±0,15**	0,36±0,15**	3,14±0,36**
14	10	25,60±1,12**	17,10±1,11**	16,20±1,36**	0,30±0,15**	0,50±0,22**	2,99±2,20**
ЭСТД (25 мг/кг)	1	13	13,46±3,05**	6,46±1,68**	5,38±1,13**	2,46±0,90**	2,15±0,60	7,00±1,25**
7	11	27,55 ± 2,62**	17,36 ± 1,60	17,91±1,50**	0,36±0,15**	0,36±0,15**	3,00±0,47**
14	12	20,92±2,18**	13,83±1,83**	12,00±1,59**	0,33±0,14**	0,42±0,15**	3,07±0,54**
2 ЭСТД (50 мг/кг)	1	12	11,92±2,44	7,58±0,91	6,33±1,25**	2,58±0,62**	2,42±0,66**	4,52±1,14
7	10	27,40 ± 1,89**	18,70±1,28**	18,50±0,91**	0,40±0,16**	0,30±0,15**	3,09±0,42**
14	10	23,90±1,13**	17,90±1,16**	15,00±0,77**	0,30±0,15**	0,30±0,15**	2,87±0,23**
Продолжение таблицы 6
1	2	3	4	5	6	7	8	9
α-Липоевая кислота
Интактный контроль	1	13	32,92±5,35	12,15±1,91	11,92±1,60	6,54±1,64	2,38±0,56	5,36±0,84
7	10	47,80 ± 3,01	24,40 ± 1,19	22,30 ± 1,63	0,90 ± 0,28	0,80 ± 0,20	2,80 ± 0,34
14	10	42,40±1,87	23,10±1,24	20,50±1,19	0,70±0,21	0,60±0,22	3,41±0,39
Аллокса-новый диабет	1	15	18,00±4,53 *	6,73±1,23 *	5,87±1,13 *	3,93±1,23 *	2,07±0,51 *	2,99±0,42 *
7	12	13,42 ± 1,53*	6,75 ± 0,78*	5,17 ± 1,20*	1,42 ± 0,36*	2,33±0,36*	1,49±0,14*
14	11	14,18±1,70*	6,00±1,17*	5,36±1,02*	1,27±0,24*	1,73±0,33*	1,53±0,13*
½ ЭСТД (25 мг/кг)	1	12	15,58±4,02	8,17±1,28	5,50±1,12	2,50±0,87**	2,83±0,53**	7,95±2,4**
7	13	25,69±1,91**	17,23±1,25**	16,08±1,26**	0,46±0,18**	0,85±0,25**	2,33 ± 0,51
14	10	28,90±0,97**	17,90±0,99**	18,40±1,03**	0,50±0,17**	0,40±0,22**	2,70±0,46**
ЭСТД (50 мг/кг)	1	12	21,08±5,07	6,83±1,42	8,00±1,93	4,00±1,51	1,67±0,68**	6,41±2,42
7	12	26,83±1,97**	17,17±1,25**	16,25±0,99**	0,42±0,19**	0,58±0,15**	2,79±0,41**
14	10	27,50±1,54**	17,10±1,18**	17,00±0,97**	0,30±0,15**	0,50±0,17**	3,87±0,75**
2 ЭСТД (100 мг/кг)	1	11	15,82±4,33	10,36±2,18	7,45±1,59	3,36±0,98**	2,00±0,75	5,91±1,73
7	12	30,25±1,66**	20,92±0,96**	17,33±1,41**	0,58±0,23**	0,67±0,22**	4,72±1,94**
14	11	33,73±2,17**	20,09±1,32**	18,45±1,34**	0,45±0,28**	0,45±0,21**	3,70±0,92**
Примечание - * - p < 0,05 по сравнению с интактным контролем; ** - p < 0,05 по сравнению с контрольной группой животных с аллоксановым диабетом.

Значительно более яркие эффекты изученных ЛС наблюдались при их курсовом применении. В первую очередь это касалось ЛС, обладавших прооксидантным действием in vitro и инсулин-потенциирующей активностью in vivo (реамберина и α-ЛК). Эти ЛС существенно корригировали показатели двигательной и исследовательско-ориентировочной активности в всем диапазоне изученных доз как при 7-ми, так и при 14-дневном применении (таблица 6). Производные 3-ОП (эмоксипин и мексидол) оказали аналогичное, качественно сходное действие, но уступали реамберину и α-ЛК по дозовой распространенности эффектов. Это проявилось отсутствием достоверных изменений ориентировочной активности больных животных при 7-кратном введении относительно низких доз эмоксипина и средней дозы мексидола. При 14-кратном введении эмоксипин не оказал влияния на показатели двигательной и ориентировочной активности крыс при использовании минимальной дозы, в то время как мексидол не уступал по дозовой распространенности эффектов реамберину и α-ЛК.