Обострение ХОБЛ: диагностическое и прогностическое значение биологических маркеров (стр. 4 )

Микробиологическое исследование идентифицировало в значимых концентрациях 16 штаммов возбудителей. Среди выделенных штаммов микроорганизмов лидирующее место занимала P. aeruginosa (5), затем следовали S. aureus (4), S. pneumoniae (4), Acinetobacter spp. (3), реже встречались K. pneumoniae (1). Ассоциации микроорганизмов были представлены P. aeruginosa и Acinetobacter spp. (2), S. pneumoniae и S. aureus (1). У умерших пациентов спектр возбудителей был представлен P. aeruginosa (1), S. aureus (2) и S. pneumoniae (1).

Концентрации сывороточного CRP значимо повышались при развитии НП, по сравнению с исходными значениями, в первые дни госпитализации (105,5 (83,3-145,8) мг/л против 14,5 (12,0-29,3) мг/л; p<0,0001, соответственно) и снижалась в динамике на 7-10 день (105,5 (83,3-145,8) мг/л против 20,5 (10,0-107,8); p<0,001, соответственно) (рис. 3).

Рис. 3. Концентрации сывороточного CRP при развитии НП и в динамике у больных ХОБЛ.

Уровни CRP1 и CRP2 у больных с НП коррелировали со шкалой CPIS (r=0,518; p=0,014 и r=0,440; р=0,040, соответственно), со шкалой APACHE II коррелировали концентрации сывороточных биомаркеров IL-6 и CRP1 (r=0,679; p=0,003 и r=0,656; р=0,003, соответственно). Положительная корреляционная связь отмечалась между баллами шкал APACHE II и CPIS (r=0,504, p=0,017) (табл.14).

Таблица 14. Взаимосвязь маркеров воспаления со значениями шкал CPIS, APACHE II.

Шкала	APACHE II	CPIS
показатель	r	p	r	p
CRP1, мг/л	0,341	0,121	0,518	0,014
СRP2, мг/л	0,656	0,001	0,440	0,040
Nt-pro-BNP, фмоль/л	0,240	0,283	-0,139	0,593
IL-6, пг/мл	0,679	0,003	0,157	0,549
TNF - α, пг/мл	-0,026	0,932	-0,140	0,534
Лейкоциты крови, ´ 109/л клеток	-0,068	0,767	0,139	0,539

Проведение респираторной поддержки потребовалось половине (50%) больных ХОБЛ с НП: ИВЛ – у 3 (13,6%), неинвазивной вентиляции легких (НВЛ) – у 8(36,4%); оксигенотерапию в условиях стационара проводили у,9%) больных. Перевод в ОРИТ по поводу НП понадобился 16(72,7%) больным. Средняя продолжительность госпитализации больных ХОБЛ с НП составила 42,6±20,3 дней. Во время госпитализации умерло 6 (27,3%) пациентов. Непосредственной причиной смерти у 5 больных была НП с развитием острой дыхательной недостаточности, у 1 – полиорганная недостаточность. В течение последующих 6 месяцев наблюдения умерло,0%) больных ХОБЛ.

Как видно из табл. 15, сравнение уровней биомаркеров воспаления показало достоверное повышение продукции IL-6 у умерших по сравнению с выжившими пациентами (р=0,033). Кроме того, летальный исход при НП у больных ХОБЛ был связан с отрицательной динамикой CRP: уровень CRP2 был значительно выше у умерших по сравнению с выжившими больными (р=0,002).

Таблица 15. Уровни биомаркеров воспаления у выживших и умерших больных НП.

Показатель	выжившие	умершие	р
n=16	n=6
CRP1, мг/л	105,0 (78,3-143,3)	120,5 (78,5-183,5)	0,555
СRP2, мг/л	13,5 (7,8-24,5)	122,5 (79,5-187,5)	0,002
Nt-proBNP, фмоль/л	1128,7 (716,1-1315,4)	1225,1 ()	0,598
IL-6, пг/мл	23,8 (8,6-47,4)	289,0 (29,3-500,0)	0,033
TNF-α, пг/мл	6,6 (6,6-7,3)	5,9 (2,5-8,5)	0,712

CRP1 – исходный уровень CRP при НП, CRP2 –уровень CRP при НП в динамике на 7-10 день от начала НП.

3.4. Биомаркеры сердечной дисфункции (Nt-pro-BNP и BNP-fragment) при обострении ХОБЛ.

Уровень Nt-proBNP проанализирован у 80 больных с обострением ХОБЛ. Причинами обострения ХОБЛ были ИНДП (48,8%), пневмония (23,8%), декомпенсация хронической сердечной недостаточности (ДХСН) (17,5%) и ТЭЛА (5%).

Концентрация Nt-proBNP была повышена у 88,7% больных, В целом его уровень составил 1057,8±555,3 фмоль/мл. При сравнении уровня Nt-proBNP достоверные различия выявлены между группами ИНДП и ТЭЛА (р=0,024) (рис. 4).

Рис. 4. Уровень Nt-proBNP у больных с обострением ХОБЛ.

Положительная бактериальная культура получена у 42(52,5%) пациентов. Концентрации Nt-proBNP при отрицательном и положительном бактериологическом посеве мокроты не различались (1049,7±597,8 фмоль/мл vs 987,8±476,2 фмоль/мл, соответственно, p=0,977)

Анализ корреляционных коэффициентов показал значимую прямую связь Nt-proBNP с показателем СДЛА (r=0,455, p<0,0001), с размерами ПЖ (r=0,359, p=0,004), левого предсердия (r=0,381, p=0,006), конечным диастолическим диаметром (r=0,266, p=0,027). Обратная корреляционная связь Nt-proBNP отмечалась с величиной ФВ ЛЖ (r=-0,373, p=0,001) и уровнем РаО2 (r=-0,235, p=0,036). Значимой корреляционной связи между концентрациями маркеров воспаления и Nt-proBNP не обнаружено (табл.16).

Таблица 16. Взаимосвязь Nt-proBNP с другими биомаркерами и гемодинамическими показателями.

Параметры	Nt-pro-BNP, фмоль/мл	p
CRP, мг/л	0,181	0,109
IL-6, пг/мл	0,132	0,246
TNF-α, пг/мл	0,028	0,848
РаСО2, мм рт. ст.	0,122	0,282
РаО2, мм рт. ст.	-0,235	0,036
ФВ ЛЖ, %	-0,373	0,001
ЛП, мм	0,381	0,006
ЛЖ, мм	0,266	0,156
КДД ЛЖ, мм	0,266	0,027
КСД ЛЖ, мм	0,218	0,072
ПЖ, мм	0,359	0,004
СДЛА, мм рт. ст.	0,455	<0,0001

Значения Nt-proBNP были выше у умерших по сравнению с выжившими больными (1484,6±618,7 vs 1003,7±527,1 фмоль/мл, соответственно, p=0,013).

Уровни Nt-proBNP достоверно повышались при ФВ ЛЖ <50% и повышении СДЛА ≥35 мм рт ст (рис. 5).

Площадь под кривой ROC при прогнозировании СД ЛЖ для Nt-proBNP составила 0,%ДИ 0,559-0,838, p=0,017, чувствительность 0,750, специфичность 0,577); для легочной гипертензии - 0,%ДИ 0,563-0,855, p=0,009, чувствительность 0,843, специфичность 0,500) (рис.6).

Рис. 5. Уровни Nt-proBNP в зависимости от ФВ ЛЖ и СДЛА у больных с обострением ХОБЛ.

Рис. 6. Кривые ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании легочной гипертензии и СД ЛЖ у больных с обострением ХОБЛ.

Площадь под кривой ROC для прогнозирования летальных исходов от всех причин составила 0,%ДИ 0,516-0,936, p=0,04, чувствительность 0,861, специфичность 0,572) (рис.7).

Рис. 7. Кривая ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании летальных исходов у больных с обострением ХОБЛ.

Диагностическая и прогностическая роль BNP-fragment изучена среди 80 больных с ИНДП (43,8%), пневмонией (32,5%), ХСН (12,5%), острым инфарктом миокарда (11,2%) (рис. 8).

Рис. 8. Уровень Nt-pro-BNP у больных с обострением ХОБЛ.

В целом уровни BNP-fragment (>208 фмоль/мл) были повышены у большинства (97,5%) больных, их сывороточные концентрации составили 1879,3 (1347,4-2422,3) фмоль/мл. Уровни BNP-fragment при пневмонии (р=0,007), ДХСН (р=0,002), ОИМ (р=0,012) были выше, чем при ИНДП. Достоверных различий между группами пациентов с пневмоний и ДХСН (р=0,128), пневмоний и ОИМ (р=0,651) не наблюдалось (рис 8).

Анализ корреляционных коэффициентов показал значимую связь концентраций BNP-fragment с показателями гемодинамики: АДс (r=-0,404, p<0,0001), АДд (r=-0,321, p=0,004), СДЛА (r=0,394, p<0,0001), с размерами ПЖ (r=0,418, p<0,0001), с величиной ФВ ЛЖ (r=-0,394, p<0,0001), ФУ ЛЖ (r=-0,273, p=0,014), и уровнем РаО2 (r=-0,360, p=0,001).

Площадь под кривой ROC при прогнозировании СД ЛЖ для BNP-fragment составила 0,%ДИ 0,610-0,864, p=0,002, чувствительность 0,700, специфичность 0,633); для легочной гипертензии - 0,%ДИ 0,535-0,834, p=0,023, чувствительность 0,797, специфичность 0,562) (рис.9).

Рис. 9. Кривые ROC для Nt-pro-BNP при прогнозировании легочной гипертензии и СД ЛЖ у больных с обострением ХОБЛ.

3.5. Биомаркеры повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) у больных с обострением ХОБЛ.

В исследование включены 80 больных. Всего среди больных зарегистрировано 28(35,0%) сердечно-сосудистых событий, 8(28,6%) из которых наблюдались в день госпитализации, остальные 20(71,4%) случаев - во время пребывания в стационаре. В среднем фиксация наличия сердечно-сосудистого события приходилась на 3,8±2,1 день госпитализации. Структура сердечно-сосудистых событий (ССС) представлена в табл. 17.

Таблица 17. Структура сердечно-сосудистых событий у больных с обострением ХОБЛ.

Параметры	n(%)
Острый инфаркт миокарда	9(11,3)
Отек легких	6(7,5)
Новый пароксизм мерцательной аритмии	14(17,5)
Обострение ХСН	7(8,8)
Всего	28(35,0)

По демографическим параметрам больные с и без ССС не различались между собой (табл. 18). Однако отмечались достоверные различия по уровню кардиальных биомаркеров (H-FABP, Tn I, BNP-fragment), легочных тестов (TLC, FRC, RV), гипоксемии, эхокардиографических показателей (КДД ЛЖ, ФВ ЛЖ, ФУ ЛЖ, СДЛА). Длительность пребывания в стационаре у больных без ССС была дольше, чем с ССС (р=0,008), однако госпитальная летальность была выше у больных с ССС по сравнению с группой пациентов без ССС (46,4% против 11,5% соответственно, р=0,001).

Таблица 18. Характеристика больных при обострении ХОБЛ с и без кардиальных событий.

Параметры	ССС (-) mean±SD	ССС (+) mean±SD	р
Возраст, лет	63,8±8,3	64,9±7,1	0,628
ИМТ, кг/м2	26,7±10,1	23,7±5,6	0,427
ОФВ1, %	27,7±12,2	27,3±10,3	0,968
ФЖЕЛ, %	64,2±16,5	64,7±19,3	0,888
BNP fragment, фмоль/мл	927,4±1023.2	2339,1±1959,4	0,001
Tn I >0,5 нг/мл, n(%)	1(1,9)	16(57,1)	<0,0001
Н-FABP, пг/мл	4728,8±3167,1	9908,7±7971,5	0,003
CRP, мг/л	78,9±91,2	50,4±63,9	0,206
TLC, л	8,5±1,3	9,5±1,7	0,021
FRC, л	6,7±1,9	7,8±2,3	0,020
RV, л	5,9±1,3	6,9±1,7	0,021
PaO2, мм рт ст	45,6±12,4	39,1±11,8	0,017
КДД ЛЖ, мм	46,7±9,9	52,6±9,3	0,015
ФВ ЛЖ, %	56,5±10,7	50,9±8,7	0,049
ФУ ЛЖ, %	31,1±7,4	26,2±5,6	0,002
СДЛА, мм рт ст	47,7±13,7	57,3±17,3	0,013
Длительность госпитализации, койко-день	24,9±7,7	19,2±9,3	0,008
Госпитальная летальность, %	11,5	46,4	0,001

Все пациенты были разделены на 4 группы в соответствии с основной причиной обострения ХОБЛ: ИНДП (n=35), пневмония (n=26), ДХСН (n=10), ОИМ (n=9). Группы больных различались между собой только по частоте сердечных сокращений (р=0,016) и ФВ ЛЖ (р<0,0001).