Обострение ХОБЛ: диагностическое и прогностическое значение биологических маркеров (стр. 6 )

Быстрое снижение РаCO2 – снижение уровня РаCO2 на 25% на 3 день проведения НВЛ.

Медленное снижение уровня РаCO2 - снижение уровня РаCO2 на 10% на 3 день проведения НВЛ.

Пациенты с медленной кинетикой лептина имели более высокий ИМТ, тяжелую гипоксемию, выраженный ацидоз, более низкую ФВ ЛЖ (p<0,05). Эти пациенты нуждались в подборе более жестких параметров НВЛ и чаще повторно госпитализировались в течение 3 месяцев после данной выписки из стационара (n=7, p<0,041).

В табл. 22 представлены корреляционные коэффициенты для лептина и других параметров.

Таблица 22. Взаимосвязи уровней лептина с другими параметрами больных СОГ и ХОБЛ.

Параметры	Лептин, нг/мл
	r	p
Возраст, лет	0.270	0.264
ИМТ, кг/м2	0.171	0.483
ФВ ЛЖ, %	0.419	0.136
СДЛА, мм рт ст	0.299	0.214
pH	-0.299	0.214
∆PaO2, мм рт ст	0.750	<0.0001
∆PaCO2, мм рт ст	-0.490	0.040
CRP, мг/л	-0.012	0.962
ФЖЕЛ, % от долж.	-0.670	0.784
ОФВ1, % от долж.	-0.098	0.689
TLC, % от долж.	-0.730	0.063
RV, % от долж.	-0.760	0.040
DLCO, % от долж.	0.0318	0.487

Как видно из табл. 23 уровень лептина на момент госпитализации отрицательно коррелировал с остаточным объемом легких, (r=-0.76, p=0.04), динамика лептина (∆ лептина) коррелировала с ∆ PaCO2 (r=-0.49, p=0.04) и ∆ PaO2 (r=0.75, p=<0.0001).

Таблица 23. Коэффициенты корреляции Spearman для уровней лептина и показателей газов артериальной крови.

Параметры	∆ Лептин (Лептин 2 - Лептин 1), нг/мл
	r	p
pH 1	-0.315	0,189
pH 2	-0.462	0,047
PaO2 1, мм рт ст	-0.520	0,022
PaCO2 1, мм рт ст	0.487	0,035

pH 1, PaO2 1, PaCO2 1 –в первый день госпитализации, pH 2 после терапии НВЛ

Заключение

Обострение ХОБЛ характеризуется усилением локального и системного воспаления, а также повышенным риском сердечно-сосудистых событий.

Изученный спектр биомаркеров отражает роль различных легочных и внелегочных факторов в патогенезе обострений ХОБЛ и их связь с течением и прогнозом заболевания (рис.14).

Рис. 14. Схема точек приложения диагностической роли биомаркеров при обострении ХОБЛ.

Согласно полученным результатам, мы предлагаем рассмотреть изученные биомаркеры в качестве инструментов, которые могут улучшить ведение больных с обострением ХОБЛ.

1.  CRP – маркер активной бактериальной инфекции, инструмент для назначения антибактериальной терапии и ее мониторинга (рис.14):

-  Уровень CRP<16,5 мг/л – антибиотикотерапия не рекомендуется

-  Уровень CRP≥16,5 мг/л - антибиотикотерапия рекомендуется

-  Уровень CRP≥51,5 мг/л - антибиотикотерапия обязательна.

 

Рис. 14. Алгоритм оценки уровня CRP при обострении ХОБЛ.

-  Быстрое снижение уровня CRP от исходного уровня свидетельствует об эффекте терапии и целесообразности ее продолжения/отмены, при отсутствии динамики маркера или его повышение от исходных цифр рассмотреть развитие осложнений, провести ревизию диагноза (рис.14).

Диагностическая и прогностическая значимость других биомаркеров при различных аспектах обострения ХОБЛ представлена в табл. 24,25,26.

Таблица 24. Диагностическая ценность Nt-proBNP, BNP-fragment для диагностики систолической дисфункции у пациентов с обострением ХОБЛ.

Параметр	Площадь под кривой ROC	p	95% ДИ	Пороговый уровень	Чувст.	Спец.
Nt-proBNP, фмоль/мл	0,698	0,017	0,559-0,838	902,1	0,750	0,577
BNP fragment, фмоль/мл	0,737	0,002	0,610-0,864	943,0	0,700	0,633

Таблица 25. Диагностическая ценность Nt-proBNP, BNP-fragment для диагностики легочной гипертензии у пациентов с обострением ХОБЛ.

Параметр	Площадь под кривой ROC	p	95% ДИ	Пороговый уровень	Чувст.	Спец.
Nt-proBNP, фмоль/мл	0,709	0,009	0,563-0,855	585,2	0,843	0,500
BNP fragment, фмоль/мл	0,685	0,023	0,535-0,834	369,5	0,797	0,562

Таблица 26. Предикторы госпитальной летальности у больных с обострением ХОБЛ.

Параметр	Площадь под кривой ROC	p	95% ДИ	Пороговый уровень	Чувст.	Спец.
FABP, пг/мл	0,809	<0,0001	0,673-0,945	6594,2	0,737	0,869
BNP fragment, фмоль/мл	0,827	<0,0001	0,729-0,926	1364,9	0,789	0,787
Nt-proBNP, фмоль/мл	0,726	0,040	0,516-0,936	932,4	0,861	0,572

Алгоритм использования биомаркеров представлен на рис. 15.

Рис. 15. Алгоритм использования биомаркеров при обострении ХОБЛ.

Выводы

1.  Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ встречается в ≈19% всех наблюдений. Независимыми предикторами 30-дневной летальности больных ХОБЛ с ВП являются уровни CRP на момент госпитализации и индекс коморбидности Charlson. Предикторами повторной госпитализации в течение 6 месяцев являются индекс коморбидности Charlson, частота обострений ХОБЛ ≥3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (стадия IV по GOLD).

2.  Нозокомиальная пневмония среди госпитализированных больных ХОБЛ выявлена в 12% наблюдений. Уровень сывороточного CRP значимо повышается при развитии нозокомиальной пневмонии по сравнению с исходными значениями CRP в первые дни госпитализации. Концентрации CRP при развитии НП имеют прямую зависимость со шкалами CPIS и APACHE II.

3.  Пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у больных с обострением ХОБЛ составляет ≥16,5 мг/л (чувствительность 0,931, специфичностью 0,932).

4.  Пороговый уровень CRP≥51,5 мг/л является предиктором наличия внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ (чувствительность 0,870, специфичность 0,910). При развитии осложнений пневмонии концентрации сывороточного CRP достоверно повышаются.

5.  Уровни NT-pro-BNP и BNP-fragment повышены у большинства пациентов с обострением ХОБЛ. Повышение концентраций NT-pro-BNP и BNP-fragment при обострении ХОБЛ наблюдается при наличии легочной гипертензии и систолической дисфункции левого желудочка. Повышение уровней NT-pro-BNP и BNP-fragment является неблагоприятным прогностическим фактором для пациентов с обострением ХОБЛ.

6.  Уровни биомаркера повреждения миокарда H-FABP повышены у большинства больных с обострением ХОБЛ (92,5%). Повышение Tn I (>0,5 нг/мл) отмечено в 21,3% случаев всех обострений ХОБЛ.

7.  Предикторами госпитальной летальности при обострении ХОБЛ являются уровни BNP-fragment и Н-FABP.

8.  Маркер повреждения миокарда H-FABP значимо повышен у больных с ХОБЛ при развитии инфекции нижних дыхательных путей. Выявленные значимые положительные корреляции у больных с инфекционным обострением (бронхит, пневмония) между Н-FABP с BNP-fragment, выраженностью одышки, конечно-дистолическим диаметром левого желудочка свидетельствуют о кардиальном стрессе при обострении ХОБЛ. Повышенные уровни Н-FABP при пневмонии отражают ее тяжесть. Доказана прогностическая роль Н-FABP у больных с обострением ХОБЛ.

9.  Прямые корреляции CRP с размерами левого желудочка (конечно-систолическим и конечно-диастолическим диаметрами), отрицательная связь с фракцией выброса левого желудочка в группе больных с пневмонией, а в группе ХСН - с уровнем BNP-fragment свидетельствуют об участии системного воспаления в патогенезе сердечной дисфункции.

10.  Частота встречаемости ТЭЛА при обострении ХОБЛ составляет 3%. Сроки госпитализации больных с ТЭЛА были дольше, чем при других причинах обострения ХОБЛ, показатели госпитальной летальности не различались.

11.  Отсутствие динамики лептинемии у больных ХОБЛ с альвеолярной гиповентиляцией при развитии гиперкапнической ОДН ассоциируется с медленным снижением гиперкапнии, что требует коррекции параметров респираторной поддержки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.  Для диагностики бактериальной инфекции у больных при обострении ХОБЛ значение CRP составляет ≥16,5 мг/л;

2.  При диагностике пневмонии у больных ХОБЛ пороговое значение CRP составляет ≥51,5 мг/л.

3.  Прогностическое значение для больных ХОБЛ с ВП имеют уровни CRP на момент госпитализации и индекс коморбидности Charlson.

4.  Прогностическое значение для больных ХОБЛ с НП имеют значения шкалы APACHE II и концентрации CRP и IL-6 в сыворотке крови.

5.  При диагностике СД ЛЖ пороговое значение уровня Nt-proBNP составляет 902,1 фмоль/мл, BNP-fragment – 943,0 фмоль/мл.

6.  При повышении СДЛА ≥35 мм рт ст у больных ХОБЛ пороговое значение уровня Nt-proBNP составляет 585,2 фмоль/мл, BNP-fragment – 369,5 фмоль/мл.

7.  Уровни Nt-pro-BNP >932,4 фмоль/мл и BNP-fragment >1364,9 фмоль/мл является неблагоприятным прогностическим фактором летальности от всех причин пациентов с обострением ХОБЛ.

8.  Прогностическое значение для больных с обострением ХОБЛ имеют значения Н-FABP >6594,2 пг/мл и Tn I >0,5 нг/мл.

9.  Динамика сывороточного лептина при синдроме альвеолярной гиповентиляции и гиперкапнической ОДН у больных ХОБЛ определяет эффекты НВЛ.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.  , , , Чучалин как причина острой дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ. // Пульмонология.-2006. №5.-С.115-121.

2.  , , Е., Нуралиева несравнительное исследование эффективности и безопасности левофлоксацина при обострении ХОБЛ. // Пульмонология.-2007.-№ 6.- С.67-72.

3.  , Е. Какую информацию дает C-реактивный белок у больных ХОБЛ? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология.-2007.-№ 3.-С. 11-14.

4.  , Е. Стратегия ведения кардиологического пациента, страдающего ХОБЛ. Кардио-пульмонологические взаимоотношения. // Сердце 2007; №6 (38): 305-309.

5.  , , Е., , Зубаирова терапевтической эквивалентности дженерического препарата левофлоксацина при инфекционных заболеваниях нижних дыхательных путей. // Пульмонология.- 2008.- №1.- С.93-100.

6.  , Е. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации. // Пульмонология.- 2008.- №1.- С. 5-13.

7.  , Е., Зубаирова С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у больных с обострением хронической обструктивной болезни легких. // Уральский мед журнал.- 2008; №13: 19-24.

8.  , , Е. Эффективность и безопасность гемифлоксацина при инфекционном обострении хронической обструктивной болезни легких: открытое проспективное мультицентровое исследование. // Пульмонология.-2008.-№ 6.- С.39-47

9.   Н.,  Е. Сердечно-сосудистые заболевания у больных ХОБЛ: проблемы выбора лекарственных препаратов. // Атмосфера. Пульмонология и аллергология№ 2 (29). - С. 3-4.

10. , Е. С-реактивный белок – новый или старый маркер бронхолегочных инфекций? // Атмосфера. Пульмонология и аллергология№ 4.-С. 26-32

11. Е., , Чучалин клинической картины и течения внебольничной пневмонии у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология.- 2009; №2: 33-41.

12. , Е., Зубаирова А. Г., Роль С-реактивного белка в диагностике бактериальной инфекции и пневмонии у пациентов с обострением хронической обструктивной болезни легких. // Пульмонология.- 2010.-№ 2.- С.49-55.

13. , Е., Зубаирова пневмония у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология.- 2010.-№ 4.-С.58-65.

14. , Е. Ингаляционные глюкокортикостероиды и риск развития пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Пульмонология.-2010.-№ 5.-С.101-109.

15. Е., , Чучалин биомаркеров для диагностики сердечной дисфункции у больных ХОБЛ. // Респираторная медицина. -2011.-№1.-С.27-31.

16. Е., Авдеев и прогностическая значимость N-отрезка мозгового натрийуретического пептида (Nt-proBNP) при обострении ХОБЛ. // Пульмонология.-2011.-№ 6.-С.80-86.

17. Е., , Авдеев С-реактивного белка для диагностики пневмонии. // Материалы, 16-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Казань.- Сборник резюме.- 2007: 284 (с.121).

18. Е., , Авдеев С-реактивного белка в диагностике пневмонии у больных ХОБЛ. // Материалы, 16-й Национальный Конгресс по болезням органов дыхания. Казань.- Сборник резюме.- 2007: 569 (с.223).

19. , Е., , Чучалин воспаление при госпитальной пневмонии у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Сборник трудов XIX национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2009: 175.

20. Е., , Чучалин натрийуретический пептид при острой дыхательной недостаточности у больных ХОБЛ. Сборник трудов XX национального конгресса по болезням органов дыхания. Москва, 2010: 283-284.

21. Е., , Чучалин лептина у больных с синдромом ожирения-гиповентиляции с гиперкапнической ОДН при проведении неинвазивной вентиляции легких. // XXI Национальный конгресс по болезням органов дыхания, 2011. Сборник трудов: 103.

22. Е., , Чучалин внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2009: 40.

23. , Е., , Чучалин С-реактивного белка для диагностики нозокомиальной пневмонии у больных с обострением ХОБЛ. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2009: 50.

24. Е., , Чучалин факторы летальности и повторных госпитализаций у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2010: 17.

25. , Е., , Чучалин нозокомиальной пневмонии (НП) у больных хронической обструктивной болезнью легких. // Материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2010: 29-30.

26. , Е., , Чучалин структура инфекционного обострения хронической обструктивной болезни легких. // материалы конференции «Актуальные вопросы респираторной медицины», Москва 2010: 30-31.

27. Baimakanova G, Zubairova P, Avdeev S, Chuchalin A. Performance of rapid, bedside whole blood C-reactive protein (CRP) test as a diagnostic test for bacterial infection and pneumonia in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. // Eur Respir J 2007; 29 (Suppl): 556s.

28. Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P. et al. N-terminal-pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBNP) in patient with acute exacerbations (AE) of COPD. // Eur Respir J 2008; Р3111; 535s.

29. Avdeev S, Baimakanova G, Popova X, Chuchalin A. Non-invasive ventilation (NIV) in-hospital-acquired pneumonia (HAP) of non-ICU COPD patients. // Eur Respir J 2008; Р3111; 332s.

30. Avdeev S, Baimakanova G, Zubairova P, Chuchalin munity-acquired pneumonia (CAP) in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). // Eur Respir J 2009; P3474; 607s.

31. Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P, Chuchalin A. Hospital-acquired pneumonia (HAP) in non-ICU COPD patients. // Eur Respir J 2009; P3475; 607s.

32. Baimakanova G, Avdeev S, Zubairova P, Chuchalin A., Zykov K., Tkachov G. B-type natriuretic peptide (BNP) in COPD patients with acute respiratory failure (ARF) // Eur Respir J 2010; P5216; 607s.

33. Baimakanova G, Avdeev S, Chuchalin A. Leptin kinetics in patient with obesity hypoventilation syndrome (OHS) during non-invasive ventilation (NIV). // Eur Respir J 2011; P3786; 684s.

Список сокращений:

АДд – диастолическое артериальное давление

АДс – систолическое артериальное давление

ВП – внебольничная пневмония

ДИ – доверительный интервал

ДХСН – декомпенсация хронической сердечной недостаточности

ИВЛ – искусственная вентиляция легких

иГКС – ингаляционные глюкокортикостероиды

ИНДП - инфекция нижних дыхательных путей

КДД ЛЖ – конечный диастолический диаметр левого желудочка

КСД ЛЖ – конечный систолический диаметр левого желудочка

ЛГ – легочная гипертензия

ЛП - левое предсердие

НВЛ – неинвазивная вентиляция легких

НП – нозокомиальная пневмония

НПЦ - негативная предиктивная ценность

ОДН – острая дыхательная недостаточность

ОИМ – острый инфаркт миокарда

ОРВИ - острая респираторная вирусная инфекция

ОРИТ – отделение реанимации и интенсивной терапии

ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1 сек

ОШ - отношение шансов

ПЖ - правый желудочек

ППЦ - позитивная предиктивная ценность

сГКС – системные глюкокортикостероиды

СД ЛЖ – систолическая дисфункция левого желудочка

СДЛА – систолическое давление в легочной артерии

СН – сердечная недостаточность

СОГ – синдром ожирения-гиповентиляции

ССС - сердечно-сосудистые события

ТЭЛА - тромбоэмболия легочной артерии

ФВ ЛЖ - фракция выброса левого желудочка

ФЖЕЛ – форсированная жизненная емкость легких

ФУ ЛЖ – фракция укорочения левого желудочка

ЧДД – частота дыхательных движений

ЧСС – частота сердечных сокращений

BNP-fragment - Brain Natriuretic Peptide Fragment

CRP – C-reactive protein (С-реактивный белок)

DLCO - диффузионная способность легких

DLCO/VА - отношение диффузионной способности легких к альвеолярному объему.

FEV1 - объем форсированного выдоха за 1 секунду

FRC - функциональная остаточная емкость

FVC - форсированная жизненная емкость легких

H-FABP - Heart-type fatty acid-binding proteins

IL-6 - Interleikin-6

Nt-proBNP - N-Terminal-Pro-Brain Natriuretic Peptide

RV - остаточный объем легких

TLC - общая емкость легких

Tn I –Troponin I

TNF-α - tumor necrosis factor α

VC - жизненная емкость легких