Общие закономерности, патогенетическая значимость и коррекция ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока (стр. 1 )

На правах рукописи

Общие закономерности,

патогенетическая значимость и коррекция ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока

(экспериментальное исследование)

14.00.16 – патологическая физиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Кемерово – 2008

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кемеровская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию», Филиале Государственного учреждения НИИ Общей реаниматологии РАМН, г. Новокузнецк

 

Научный консультант:

доктор медицинских наук,

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор ГОУ ВПО «Омская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор

ГОУ ВПО «Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

доктор медицинских наук, профессор

ФГУ «Новокузнецкий научно-практический центр медико-социальной экспертизы и реабилитации инвалидов Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Ведущая организация: Государственное учреждение Санкт-Петербургский НИИ скорой помощи им.

Защита состоится «_____»______________2008 г. в_____час. на заседании диссертационного Совета Д 208.035.02 при ГОУ ВПО КемГМА Росздрава 2а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КемГМА Росздрава

Автореферат разослан «_____»______________2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Важнейшей проблемой современной реаниматологии является разработка эффективных способов профилактики и коррекции постреанимационных нарушений центральной нервной системы (ЦНС), являющихся основной причиной высокой смертности и инвалидизации после перенесенного терминального состояния (, , 2000; и соавт., 2004; Wedekind C., Lippert-Gruner M., 2005; Rockswold G. L. et al., 2006).

Патогенез постреанимационных расстройств ЦНС представлен разными факторами, удельное значение каждого из них в возникновении и развитии неврологических нарушений трудно поддается определению (, , 1999; и соавт., 2002; , 2005; , 2005; и соавт., 2006; Safar P. et al., 1989). Несмотря на многообразие патогенетических факторов, не вызывает сомнений, что полнота и скорость восстановления функций ЦНС определяются, в первую очередь, адекватностью мозговой реперфузии (, 2003; , , 2003; , 2000; Hossmann K. A. et al., 1993; Young J. S. et al., 2003). С возобновлением кровообращения оживляемого организма во многих органах и тканях кровоток увеличивается, что, по мнению многих авторов, имеет адаптивное значение – быстрое устранение последствий ишемических нарушений метаболизма ( и соавт., 2003; Bache R. J., Hess D. S., 1986; Myers D. W. et al., 1987). Несмотря на многочисленные экспериментальные и клинические исследования, в настоящее время отсутствует представление о закономерностях и патогенетической значимости постреанимационных изменений мозгового кровотока. Это препятствует разработке патогенетически обоснованных способов оценки и коррекции реперфузионных изменений мозгового кровообращения.

Неясной остается связь ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока с динамикой системного кровообращения оживляемого организма, когда оказываются нарушенными многие центральные и периферические ауторегуляторные механизмы (, 2003; и соавт., 2003; , , 2006; Ayata C., Ropper A. H., 2002; White B. C. et al., 2000). В частности, установлено, что интенсивность реперфузии после перенесенного терминального состояния существенно различается не только в различных органах, но и в разных отделах одного и того же органа и не всегда аналогична интенсивности системной гемодинамики, что, по мнению авторов, обусловлено нарушением и неравномерным восстановлением сосудистого тонуса (, 1984; , , 1984; , 1992; Iwatsuki H. et al., 1987). Однако целенаправленных исследований ранних постреанимационных изменений кровотока в функционально различных отделах коры головного мозга во взаимосвязи с изменениями системной гемодинамики до настоящего времени не проводилось

Совокупность этих обстоятельств определили цель и задачи данного исследования.

Цель исследования: установить общие закономерности и патогенетическую значимость ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока во взаимосвязи с изменениями системной гемодинамики и обосновать патогенетические принципы их коррекции.

Задачи исследования:

1.  Изучить в сравнительном аспекте ранние постреанимационные изменения мозгового кровотока и системной гемодинамики у животных, перенесших 5-минутную клиническую смерть от кровопотери различной продолжительности; кровопотери и вдыхания угарного газа; сдавления грудной клетки.

2.  Установить общие закономерности восстановления мозгового кровотока после перенесенной 5-минутной клинической смерти.

3.  Оценить зависимость ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока от системной гемодинамики.

4.  Оценить патогенетическую значимость ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока.

5.  Разработать патогенетически обоснованные принципы коррекции ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока.

Научная новизна

Показано, что независимо от причины и продолжительности умирания, ранние постреанимационные изменения мозгового кровотока имеют общую закономерность, характерную для изменений системной гемодинамики – первоначальная кратковременная гиперперфузия сменяется относительной нормализацией кровотока с последующим развитием гипоперфузии.

Впервые установлено, что ранняя постреанимационная гиперперфузия головного мозга обусловлена увеличением сердечного выброса и его перераспределением в пользу наддиафрагмального сегмента тела – феномен централизации кровообращения.

Впервые показано, что отрицательное влияние на полноту и скорость восстановления функций ЦНС после перенесенного терминального состояния оказывает не только недостаточная гемоперфузия головного мозга, но и избыточная по интенсивности и продолжительности гиперперфузия, которая развивается вследствие централизации кровообращения в условиях гиперволемии и увеличенного сердечного выброса.

Доказано, что существует адаптивный диапазон ранней постреанимационной гиперперфузии головного мозга, в рамках которого поддержание мозгового кровотока позволяет улучшить течение восстановительных процессов в ЦНС и увеличить выживаемость после перенесенного терминального состояния.

Теоретическая и практическая значимость

Получены новые данные, свидетельствующие об общих закономерностях ранних постреанимационных изменений мозгового кровотока и их связи с системной гемодинамикой оживляемого организма.

Полученные данные являются теоретической основой для разработки патогенетически обоснованных способов оценки и коррекции ранних реперфузионных изменений кровообращения головного мозга при экстремальных и терминальных состояниях, что позволит повысить эффективность реанимационных мероприятий и, в конечном итоге, снизить смертность и инвалидизацию после перенесенных острых нарушений мозгового кровообращения.

Доказано, что одним из наиболее физиологических, достаточно доступных и контролируемых способов модулирования мозгового кровообращения оживляемого организма является управление сердечным выбросом и его распределением.

Результаты исследования в совокупности с разработанными моделями терминальных состояний являются экспериментальной базой для проведения дальнейших исследований по изучению механизмов развития постреанимационной болезни.

Основные положения, выносимые на защиту

1.  В постреанимационном периоде, независимо от причины и продолжительности терминального состояния, ранние реперфузионные изменения мозгового кровотока носят закономерный фазный характер. Первоначально развивающаяся гиперперфузия сменяется постепенным уменьшением кровотока и развитием гипоперфузии. С увеличением продолжительности умирания от пролонгированной кровопотери увеличивается продолжительность ранней постреанимационной гиперперфузии, тогда как ее интенсивность достоверно не изменяется.

2.  Фазные изменения мозгового кровотока в раннем постреанимационном периоде аналогичны изменениям системной гемодинамики и обусловлены первоначальным увеличением сердечного выброса и его перераспределением в пользу наддиафрагмального сегмента тела. Последующее прогрессивное снижение мозгового кровотока и развитие гипоперфузии головного мозга связано с уменьшением сердечного выброса и его наддиафрагмальной фракции.

3.  Как недостаточная, так и избыточная по интенсивности и продолжительности гиперперфузия головного мозга оживляемого организма, сопровождаются ухудшением процессов восстановления жизнедеятельности и увеличением летальности после перенесенного терминального состояния. Адаптивным диапазоном ранней постреанимационной гиперперфузии головного мозга является увеличение мозгового кровотока не менее чем на 30% и не более чем на 60% от исходного продолжительностью от 5 до10 минут.

4.  Одним из перспективных способов повышения эффективности реанимационных мероприятий является модулирование ранней постреанимационной реперфузии головного мозга с помощью управления системной гемодинамикой оживляемого организма.

Апробация материалов диссертации

Материалы диссертации доложены и обсуждены на: научно-практической конференции «Приоритетные вопросы анестезиологии и интенсивной терапии» (Новокузнецк, 2004); Всероссийской научно-практической конференции «Критические состояния у шахтеров при заболеваниях и техногенных катастрофах (Новокузнецк, 2005); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); научной конференции «Фундаментальные и прикладные аспекты базисной и клинической патофизиологии» (Омск, 2005); II научно-практической конференции «Ведомственная медицина: наука и практика» (Кемерово, 2005); межрегионарной научно-практической конференции «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины, медицинской науки и образования» (Кемерово, 2005); второй научной сессии филиала ГУ СО РАМН – КНЦ (Кемерово, 2005); III межрегионарной научно-практической конференции «Современные аспекты анестезиологии и интенсивной терапии» (Новосибирск, 2006); заседании проблемных комиссий РАМН: «Гипоксия критических состояний» и «Экстремальные и терминальные состояния» (Москва, 2006); Всероссийской научной конференции с международным участием «Реаниматология – наука о критических состояниях» (Москва, 2006); научной конференции с международным участием «Критические и терминальные состояния, постреанимационная болезнь (патогенез, клиника, лечение)» (Москва, 2007).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 32 печатные работы, в том числе 6 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертаций на соискание ученой степени доктора наук.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 248 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, обсуждения результатов и заключения, выводов, списка цитируемой литературы, включающего 248 отечественных и 247 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 28 рисунками.

Личный вклад автора

Анализ литературных данных по теме исследования, разработка моделей терминального состояния, все эксперименты, статистическая обработка полученных данных, их анализ и интерпретация, написание диссертации выполнены лично автором.

Содержание работы

Материал и методы исследования

Эксперименты выполнены на 283 беспородных кошках массой 2,8±0,1 кг в соответствии с требованиями приказов № 000 МЗ СССР от 01.01.2001, № 000 МЗ РФ от 01.01.2001, «Правилами проведения работ с использованием экспериментальных животных», «Правилами по обращению, содержанию, обезболиванию и умерщвлению экспериментальных животных», утвержденных МЗ СССР (1977) и МЗ РСФСР (1977), принципами Европейской конвенции (Страсбург, 1986) и Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации о гуманном обращении с животными (1996). Основная часть экспериментов проведена с ноября по май.

Использовано 4 варианта воспроизведения 5-минутной клинической смерти: I (А) серия – острая одномоментная кровопотеря; I (Б) серия – пролонгированная кровопотеря (смертельное обескровливание после предварительной геморрагической гипотензии: АД 50 мм рт. ст., 30 мин, артериальный гемобаростат Уиггерса); II серия – пролонгированная кровопотеря и вдыхание угарного газа (0,68% воздушно-газовая смесь, c 20 по 30 мин геморрагической гипотензии); III серия – сдавление грудной клетки.

Животных наркотизировали нембуталом (40-45 мг/кг, внутрибрюшинно). Для предупреждения свертывания крови перед катетеризацией сосудов внутривенно вводили гепарин (500 ЕД/кг).

С целью исключения влияния нембутала, оперативных манипуляций и фиксации животных на регистрируемые показатели мозговой и системной гемодинамики выполнена контрольная серия (VII) экспериментов без моделирования терминального состояния.

Эффективность коррекции изменений раннего постреанимационного мозгового кровотока оценивали на животных, перенесших 5-минутную клиническую смерть от пролонгированной кровопотери. Распределение экспериментов по сериям исследования представлено в таблице 1.

Животных оживляли: в I, II, IV-VI серии - по путем внутриартериального нагнетания выпущенной крови и искусственной вентиляции легких воздухом в режиме умеренной гипервентиляции; в III серии - с помощью искусственной вентиляции легких и непрямого массажа сердца. Стимулирующие вещества в комплексе реанимационных мероприятий не применяли с целью исключения их влияния на гемодинамику и естественное течение восстановительных процессов.

В ходе опытов оценивали характер раннего восстановления жизнедеятельности по общепринятым тестам, величину неврологического дефицита по модифицированной 100-балльной шкале M. M. Todd et al. (, 1989) и выживаемость животных в течение 10 суток после реанимации.

Т а б л и ц а 1 - Распределение экспериментального материала

№ п/п	Серия экспериментов	Число экспериментов
I	Мозговой кровоток и системная гемодинамика в раннем постреанимационном периоде клинической смерти, вызванной кровопотерей:	А) одномоментная	43
Б) пролонгированная	65
II	Мозговой кровоток и системная гемодинамика в раннем постреанимационном периоде клинической смерти, вызванной кровопотерей и вдыханием угарного газа	36
III	Мозговой кровоток и системная гемодинамика в раннем постреанимационном периоде клинической смерти, вызванной сдавлением грудной клетки	18
IV	Коррекция мозговой и системной гиперперфузии (разгрузка сосудистого русла) в раннем постреанимационном периоде	24
V	Коррекция мозговой и системной гипоперфузии (перфторан) в раннем постреанимационном периоде	33
IV	Двухэтапная комбинированная коррекция (разгрузка сосудистого русла + перфторан) ранних постреанимационных изменений мозговой и системной гемодинамики	39
VII	Контрольная серия (наркоз, фиксация и оперативные вмешательства, аналогичные опытным без моделирования терминального состояния)	25
Всего	283

Мозговой кровоток (МК, мл/100г/мин) изучали в коре лобной (МК-Л) и теменной (МК-Т) долей головного мозга методом водородного клиренса (, 1981). Игольчатые платиновые электроды с оголенной активной поверхностью 0,5 мм через трепанационные отверстия в своде черепа вводили в серое вещество gyrus orbitalis (лобная доля) и gyrus suprasylvii (теменная доля).

Сердечный выброс (СВ, мл/кг/мин) изучали модифицированным методом термодилюции ( и соавт., 1970). Параллельно методом локальной термодилюции ( и соавт., 1981) определяли объемную скорость кровотока в грудном отделе нижней (задней) полой вене - поддиафрагмальная фракция сердечного выброса (ПДФ, мл/кг/мин). Артериальное давление (АД, мм рт. ст.) регистрировали с помощью тензодатчика в бедренной артерии. Показатели СВ, ПДФ, АД и частоту сердечных сокращений (ЧСС, уд./мин) регистрировали с помощью автоматизированной диагностической системы "Heart Scope-2" (ВНПО "Аква", Москва), которые в режиме реального времени отражались в цифровом и графическом формате на экране монитора.

На основании полученных данных рассчитывали: наддиафрагмальную фракцию сердечного выброса (НДФ=СВ–ПДФ, мл/кг/мин); коэффициент централизации кровообращения (КЦК=НДФ/СВ, усл. ед.); систолический объем (СО=СВ/ЧСС, мл/кг) и общее периферическое сопротивление (ОПС=АД×1332×60/МОК, дин×с×см-5).

Центральное венозное давление (ЦВД, мм вод. ст.) измеряли в области устьев полых вен с помощью водного манометра Вальдмана.

Концентрацию карбоксигемоглобина в венозной крови определяли спектрофотометрически (, , 1979).

Все показатели определяли в исходном состоянии (через 30 мин после установки датчиков и катетеров) и в динамике раннего постреанимационного периода (3 часа).

Полученные данные обработаны методом вариационной статистики. Результаты исследования представлены в виде среднего значения (М) и ошибки средней (±m). Достоверные различия показателей между группами определяли с помощью t-критерия Стьюдента и непараметрических критериев: Вилкоксона, Вилкоксона-Манна-Уитни, критерия χ2 с использованием компьютерных программ Биостатистика 4.03 и Statistica 6.0. Критический уровень значимости при проверки статистических гипотез считался достоверным при p<0,05. Корреляционный анализ проводили с помощью программы «Origin plot».

Результаты исследования и их обсуждение

1. Мозговой кровоток и системная гемодинамика в постреанимационном периоде клинической смерти, вызванной кровопотерей

С возобновлением кровообращения кровоток в коре лобной (МК-Л) и теменной долей (МК-Т) головного мозга увеличивался, к 3-й мин достигал максимальных значений, превышающих исходные в среднем в два раза, и достоверно не отличался у животных с различной продолжительностью умирания (табл. 2). Гиперперфузия продолжалась в течение 10 мин у животных перенесших быстрое умирание (одномоментная кровопотеря) и 20 мин у животных с пролонгированным умиранием. К 30 мин после оживления мозговой кровоток, независимо от продолжительности умирания, достоверно не отличался от исходного, к 1-му ч развивалась гипоперфузия и к 3 ч кровоток не превышал 65% от исходного.

Установлено, что ранняя постреанимационная гиперперфузия мозга развивалась в условиях увеличенного СВ, он достигал максимальных значений также к 3 мин – в среднем 160% от исходных и оставался увеличенным до 5-й мин у животных с одномоментной и до 10-й мин – с пролонгированной кровопотерей. Увеличение СВ происходило за счет систолического объема, который возрастал вследствие высокого венозного возврата (ЦВД к 3-й мин увеличивалось в среднем в 3,5 раза от исходного), при сниженном ОПС и брадикардии.

Т а б л и ц а 2 - Мозговой кровоток и распределение сердечного выброса в раннем постреанимационном периоде после клинической смерти от кровопотери (М±m)
Показатели	Серия	Исходн.	Постреанимационный период (минуты)
3	5	10	15	20	30	60	120	180
МК-Л, мл/100г/мин	О	53 ±4,9	103* ±4,6	86* ±4,9	73* ±5,7	58 ±8,1	54 ±4,9	46 ±6,1	37* ±3,8	33* ±3,6	32* ±3,9
П	54 ±2,1	94* ±3,7	89* ±3,1	81* ±3,4	76*, ** ±3,6	65*, ** ±2,5	52 ±2,1	41* ±1,3	37* ±1,3	35* ±1,7
МК-Т, мл/100г/мин	О	54 ±3,5	101* ±3,8	84* ±3,9	74* ±5,5	61 ±6,7	57 ±3,9	47 ±6,9	38* ±2,1	32* ±2,3	30* ±3,1
П	55 ±2,7	93* ±2,8	86* ±2,9	79* ±3,3	73*,** ±3,3	62* ±2,3	54 ±2,1	40* ±1,3	37* ±1,3	33* ±3,8
СВ, мл/кг/мин	О	136 ±7,9	214* ±12,9	190* ±13,9	146 ±10,5	133 ±9,5	128 ±12,3	120 ±7,4	117* ±9,4	104* ±4,9	94* ±8,6
П	148 ±8,3	245* ±11,8	212* ±10,5	183*, ** ±9,7	162 ** ±7,4	153 ** ±8,7	136** ±8,6	124* ±8,7	100* ±7,8	90* ±9,7
НДФ, мл/кг/мин	О	64 ±3,2	136* ±6,8	120* ±12,9	84* ±7,9	74 ±9,8	67 ±9,6	59 ±8,1	57* ±3,5	47* ±4,1	41* ±5,1
П	66 ±2,2	160*, ** ±8,2	133*,** ±6,5	109*, ** ±5,0	95*, ** ±3,6	83*, ** ±3,7	67 ±3,7	55* ±2,9	45* ±2,1	43* ±3,9

Окончание таблицы 2