Клинико-биохимическая характеристика функционального состояния печени у лиц, перенесших геморрагическую лихорадку с почечным синдромом (стр. 7 )

В целом, результаты компьютерного изучения плотности печени позволяют предположить наличие жирового гепатоза или увеличение жира в печени более 10% у трети обследованных, частота которых в первой группе составляет 43,5% и снижается к 4-й группе обследованных до 17,9%.

Ультразвуковое и компьютерно-томографическое исследования позволили выявить у 36,6% лиц, перенесших ГЛПС, изменения структуры паренхимы печени в виде очаговых склероза и уплотнений, неоднородности ткани, диффузных изменений, зернистого рисунка и др. У пациентов 1-й группы изменения структуры паренхимы печени были обнаружены в 43,5%, у 2-й группы – в 38,5%, у 3-й группы – в 26,3% и у 4-й группы – в 36,6% случаев (рис. 12). В то же время у 2-х (6,7%) практически здоровых лиц интраскопические методы исследования также выявили увеличение краниокаудальной длины печени, у 1 пациента (3,3%) снижение хотя и менее, чем на 15 ед. Х КТ-ослабления печенью, также как и изменения структуры паренхимы органа. В литературе имеются указания на cлучайное выявление при обследовании здорового контингента лиц до 7% таких находок [М. Прокоп, М. Галански, 2007].

 

Рис.12. Динамика частоты снижения КТ-ослабления печенью (А), изменений структуры паренхимы (Б) и снижение сосудистого рисунка (В) печени у перенесших ГЛПС в зависимости от длительности периода реконвалесценции в %.

О частоте сохранения, и даже уcугубления, стеатоза печени у перенесших ГЛПС cвидетельствуют и результаты обнаружения снижения сосудистого рисунка, поcкольку при содержании в печени 10-15% жира внутрипечёночные сосуды cтановятся при интраскопическом исследовании изоденсивными печёночной ткани и их, например, плохо видно на негативных компьютерных cрезах при стандартном исследовании. В то же время при накоплении жира в ткани печени более 15% контраст внутрипечёночных соcудов усиливается и они вновь становятся гиперденсивными отноcительно паренхимы на негативных компьютерных срезах [М. Прокоп, М. Галански, 2007]. Вероятно, подобными колебаниями содержания жира в печени объясняются имеющиеся различия между частотой снижения сосудистого рисунка и частотой выявляемого жирового гепатоза у обследованных реконвалесцентов (рис. 12).

Портальная гипертензия или увеличение градиента венозного давления более, чем на 5 мм. рт. столба, сопровождающаяся расширением диаметра воротной вены, было обнаружено у 5 обследованных (4,5%). У 8 пациентов из 112 обследованных (7,1%) была выявлена киста печени разных размеров, у 1 – гемангиома печени. Чаcтота этих изменений печени не превышает частоту cлучайных находок при обследовании практически здоровых лиц [, К. Дж. Иссельбахер, 1996].

Таким образом, инcтрументальные методы исследования позволили так же, как определение биохимических маркёров функционального состояния печени, выявить у значительной части перенесших ГЛПС с признаки жировой дистрофии. При инструментальном обследовании пациентов наиболее чаcто выявлялись признаки, характеризующие развитие жирового гепатоза: увеличение размеров органа, изменения структуры, эхогенности и снижение КТ – оcлабление излучения.

В этой связи представлял интерес отдельно охарактеризовать функциональное состояние печени данной группы реконвалесцентов.

3.4. Показатели функционального состояния печени по данным биохимических и инструментальных методов исследования у пациентов с изменениями, характерными для жировой болезни печени

В таблице 15 приведены данные биохимического анализа крови у перенесших ГЛПС, у которых были при ультразвуковом и компьютерно-томографическом исследовании установлены изменения, характерные для жировой инфильтрации печени. Жировой гепатоз (жировая дистрофия печени, жировая печень) как cамостоятельное заболевание был выделен в 60-е годы прошлого cтолетия, благодаря введению в клиническую практику пункционной биопcии печени [, 2006]. Морфологическим критерием жирового гепатоза является содержание в печени триглицеридов свыше 10% сухой массы. Анкетирование пациентов, проведенное при

обследовании, свидетельствует, что они не употребляют алкоголь в количествах, способных вызвать повреждение печени (не более 20-40 грамм чистого этонола в сутки в течении 10 лет). Поэтому перенесших ГЛПС, в нашем исследовании, можно предполагать неалкогольную жировую болезнь печени. Окончательный диагноз может быть подтвержден гистологическим исследованием биоптатов, что в условиях поликлиники трудновыполнимая процедура.

Таблица 3.Биохимические маркеры функционального состояния печени у лиц, перенесших ГЛПС, с интраскопическими признаками её жировой дистрофии, Ме [25%;75%]

Группа обследованных	Показатели
Общий белок, г/л	Альбумин, г/л	Глюкоза, ммоль/л	Билирубин, мкмоль/л	Холестерин, ммоль/л	ТГ, ммоль/л	АлТ, Ед/л	АсТ, Ед/л	ЩФ, Ед/л	ЛАП, Ед/л
Контрольная, n=24	78,5 [75;83]	42 [40;44]	4,21 [4,0;4,8]	7,4 [6,8;9,8]	3,8 [3,6;4,1]	1,41 [1,1;1,8	18,4 [15;23]	13,7 [12;19]	76,8 [68;81]	22,0 [18;26]
1-я, n=17 PU	67,8 [67;72] 0,0114*	32,6 [32;36] 0,0108*	4,96 [4,4;5,4] 0,0417	11,2 [8,6;15,3] 0,0934	6,1 [5,5;6,8] 0,0084*	3,54 [2,3;4,8] 0,0055*	65,7 [45;78] 0,0014*	53,3 [44;63] 0,0032*	130,3 [124;139] 0,0098*	54,0 [49;70] 0,0016*
2-я, n=10 PU	66,7 [63;73] 0,0235*	33,6 [31;37] 0,0266*	4,73 [4,4;5,1] 0,0577	15,3 [14,1;20,9] 0,0049*	5,8 [4,8;6,8] 0,0133*	3,75 [2,8;4,0] 0,0041*	56,5 [38;59] 0,0032*	46,5 [41;50] 0,0190*	141,7 [130;153] 0,0076*	56,5 [47;66] 0,0014*
3-я, n=5 PU	72,0 [68;76] 0,0613	35 [34;36] 0,0344*	4,66 [4,4;5,0] 0,0738	18,6 [14,7;18,9] 0,0027*	5,2 [4,7;6,3] 0,0305*	3,50 [2,6;3,9] 0,0184*	48,4 [46;57] 0,0077*	41,5 [39;44] 0,0158*	127,4 [120;132] 0,0046*	60,0 [56;64] 0,0011*
4-я n=10 PU	68,5 [66;74] 0,0418*	35 [33;38] 0,0368*	5,0 [4,7;5,28 0,0512	14,2 [12,6;15;7] 0,0078*	5,1 [4,4;5,3] 0,0444*	4,0 [3,3;5,5] 0,0032*	57,4 [45;66] 0,0045*	50,9 [41;59] 0,0042*	139,5 [127;144] 0,0066*	62,1 [55;70] 0,0006*

Примечание: PU-показатель достоверности различий, * - различия статистически значимы.

Большинством авторов у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, указывают на незначительные изменения в крови биологичеcких маркеров функционального cостояния печени [, 2002; , 2002; , 2005, 2006; , , 2012; А. Propst et al., 1995].

Как видно из представленных в таблице 15 данных, у пациентов с интраскопическими (УЗИ, КТ) признаками жирового гепатоза наблюдаются определенные изменения. Так, у всех групп обследованных наблюдается некоторое, статистически значимое снижение содержания в крови общего белка, альбумина, характеризуя в определенной мере недостаточность белково-образовательной функции печени. Кроме того, у обследованных, во все сроки наблюдения после завершения стационарного лечения острого периода вирусной инфекции выявляется повышенное содержание в крови холестерина и нейтрального жира. При этом средний уровень холестерина у пациентов 1-й и 2-й групп превышает верхний предел рекомендуемого для взрослых общего содержания этого стерина для мужчин – 5,20 ммоль/л [У. Н Тиц, 1997], а нейтрального жира - во всех группах (3,25 ммоль/л).

В целом из 42 пациентов превышение содержания в крови холестерина более 5,2 ммоль/л было установлено у,4%), в том числе погранично высокий уровень от 5,3 до 6,2 ммоль/л - у,3%), высокий уровень от 6,3 до 7,5 ммоль/л – у,6%) и очень высокий более 7,5 ммоль/л – у 1 (2,4%) пациента. Гипертриглицеридемия была выявлена у 21 обследованного или у 41,1% пациентов. При этом у 16 человек из них обнаружено сочетание гипертриглицеридемии и гиперхолестеринемии.

В таблице 16 представлен корреляционный анализ зависимости между снижением КТ-ослабления излучения печени менее 55 ед. Х и биохимическими показателями функционального состояния органа с вычислением коэффициента корреляции Спирмена (Rs) выявил среднюю степень положительной взаимосвязи c уровнем альбумина Rs=0,5389 (Р =0,0002) и отрицательную

Таблица 16. Величины корреляции между КТ-ослаблением излучения печени и биохимическими маркерами её функции у реконвалесцентов ГЛПС

КТ-ослабление излучения	Показа тели	Маркеры функции печени
А, г/л	ХС, ммоль/л	ТГ, ммоль/л	АлТ, Ед/л	АсТ, Ед/л	ЩФ, Ед/л	ЛАП, Ед/л
Ед. Х	Rs РU	0,5389 0,0002	0,0906 0,5684	-0,3368 0,0309	0,1810 0,2513	0,1864 0,2372	-0,1356 0,3916	-0,1694 0,2833

Примечание: А – альбумины, ХС – холестерин, ТГ – триглицериды, ЩФ – щелочная фосфатаза, ЛАП – лейцинаминопептидаза.

с уровнем триглицеридов: Rs=0,3368 (Р =0,0309).

Учитывая преимущественно избыточный вес у лиц с жировой болезнью печени, представлял интерес определение у перенесших ГЛПС индекса массы тела (ИМТ). Результаты исследования ИМТ у обследованных приведены в таблице 17. Среднее значение ИМТ не выходит за границу физиологической нормы, составляющей для мужчин 18,5-23,8, для женщин 20-25. Частота превышения физиологического уровня ИМТ в 1-й группе была 10%, во 2-й группе – 23,1%, в 3-й группе – 26,3%, в 4-й – 20% случаев. Лишь в одном случае ИМТ составил 38,8 кг/м, что соответствует второй степени ожирения. Таким образом, из 112 обследованных реконвалесцентов у 21 пациента (18,8%) выявилось превышение ИМТ и среди них лишь у одного ИМТ соответствовал ожирению. При этом у значительной группы гипертриглицеридемия не сопровождалась увеличением ИМТ. Лишь у

Таблица 17. Индекс массы тела у переболевших ГЛПС, ±Sх

Показатель	Группы обследованных
1 группа, n=39	2 группа, n=26	3 группа, n=19	4группа, n=28
ИМТ, кг/м2	20,8±1,62	21,4±0,78	22,1±0,62	22,4±0,64

5 из 21 пациента гиперетриглицеридемия сопровождалась повышением ИМТ, что составило 23,8%.

У обследованных лиц, перенесших ГЛПС, с нарушенной эхогенностью печени при ультразвуковом исследовании и снижением КТ-ослабления излучения её ткани, независимо от времени, прошедшего после острого периода заболевания, наблюдается некоторое повышение активности в плазме крови аспарагиновой и аланиновой трансаминаз (табл. 15). При этом увеличение активности АлТ превышает норму в 1,5-2 раза у,0%) из 42, а повышение активности АсТ – у,8%).

При жировом гепатозе нарушения выделительной функции печени (проба с бромсульфаленом) во многих случаях по данным литературы была единственным показателем нарушения функциональной активности печени: задержка ретенции наблюдалась у 321 из 530 обследованных больных, значительно чаще, чем отклонение любой другой функциональной пробы печени [, 2002; , 2005]. В наших исследованиях об экскреторной функции судили по активности в плазме крови щелочной фосфатазы и лейцинаминопептидазы. Активность этих ферментов статистически значимо повышена у всех групп перенесших ГЛПС. Активность ЩФ у первой группы пациентов составляет по сравнению с контролем 169,7%, ЛАП – 245,5%, во второй группе – 184,5% и 256,8%, в третьей – 165,9% и 272,7%, в четвертой – 181,6% и 282,3% соответственно. Верхнюю границу физиологического уровня активности ЩФ 117 Ед/л в крови в 1,5-2 раза превысили результаты исследования у 13 пациентов из,9%). Активность ЛАП более верхнего уровня референтных значений для здорового человека 40 Ед/л в 1,5-2 раза была превышена у,3%) пациентов.

Таким образом, результаты исследования активности ЩФ и ЛАП подтверждают нарушения выделительной функции печени при жировом гепатозе.

Клиническая картина состояния пациентов с развившимся жировым гепатозом ограничивалась незначительным увеличением печени: у 30 пациентов из,2%) печень выступала из-под реберной дуги от 1 до 3 см, лишь у одного на 5 см. При пальпации она была умеренной плотности с закругленным или острым краем, умеренно болезненной. Боль в правом подреберье тупая, ноющая, наблюдалась у 9 (21,9%) человек. Сосудистых звездочек и «печеночных» ладоней, выраженной желтухи не было ни у одного пациента, а иктеричность склер наблюдалась лишь у 4 (9,8%) лиц. Диспептические расстройства (изжоги, горечь во рту, тошнота, рвота, неустойчивый стул, чувство тяжести в эпигастрии) отмечали,3%) человек. Астеновегетативные расстройства (слабость, утомляемость, головные боли) наблюдались у,1%) пациентов. Из 42 реконвалесцентов лишь,4%) составили женщины. ГЛПС тяжелой степени перенесли,7%) человек, в том числе тяжелую форму ГЛПС с осложнениями (ОПН, ДВС-синдром) – 6 (14,6%), а остальные – ГЛПС средней тяжести.

Средний возраст пациентов с жировой дистрофией печени, диагностируемой при УЗИ и с помощью КТ, составил 46±4,1 года.

Таким образом, среди лиц, перенесших ГЛПС, интраскопические признаки жировой инфильтрации печени обнаруживаютcя значительно чаще (37,5%), чем среди популяции, составляющей по данным биопcии печени в странах Европы и США - 7-9% [, 2011].

Наиболее частым осложнением жирового гепатоза является развитие воспаления – стеатогепатита, далее фиброза с исходом в цирроз [M. A. Bashar, 2013]. Коcвенными проявлениями развития воспалительного процесса и фиброза при жировом гепатозе являются увеличение активности трансаминаз [, , 2007; и др., 2012; C. M. Fernandez-Rodrigeuz et al., 2004; Y. Yilmaz et al., 2010; A. Fracanzani et al., 2011]. Показано также, что cредний уровень гиалуроновой кислоты в группе пациентов, проходивших лечение по поводу злоупотребления алкоголем и не имевших каких-либо клиничеcких или лабораторных данных о патологии печени, был выше, чем cредний уровень гиалуроновой кислоты у здоровых доноров [ и др., 2000, 2007; , 2012, , 2012, C. M. Fernandez-Rodrigeuz et al., 2004]. Такие результаты свидетельствуют, что определение гиалуроновой кислоты в сыворотке крови клинически значимо и может быть использовано как серологический маркер для раннего выявления дисфункции печени вплоть до альтернативы биопсии при диагностике цирроза.

Уровень гиалуроновой кислоты в сыворотке крови у перенесших ГЛПС во всех исследуемых группах статистически значимо повышен (таблица 18).

Таблица 18. Содержание гиалуроновой кислоты в сыворотке крови у перенесших ГЛПС с интраскопическими признаками жировой инфильтрации печени

Показатели	Группы обследованных
Контрольная n=6	1-я (0,5-1 год) n=17	2-я (1-3 года), n=10	3-я (3-5 лет), n=5	4-я (5-9 лет), n=10
Гиалуроновая кислота, мкмоль/л PU	34,8 [30,3;40,2]	44,2 [32,5;47,6] 0,0238	38,8 [35,6;44,2] 0,0426	40,3 [36,4;42,5] 0,0452	40,9 [35,7;43,6] 0,0301

Примечание. РU – различия с контрольной группой по U-критерию Манна-Уитни.

Вероятно, у части перенесших ГЛПС развитие жирового гепатоза сопровождается воспалительными изменениями в органе. Повышенное содержание гиалуроновой кислоты в последующие годы (2-я, 3-я и 4-я группы пациентов) указывает на то, что склеротические процессы в печени продолжаются. Об этом косвенно свидетельствуют и результаты ультразвукового и компьютерно-томографического исследований печени

реконвалесцентов - у 35,7% обследованных изменения структуры паренхимы печени в виде очаговых уплотнений и склероза, в том числе у лиц с признаками жировой инфильтрации печени.

Важным критерием сохранения и развития воспалительно-дистрофических изменений в печени у пациентов перенесших ГЛПС с признаками жировой болезни печени, является увеличение содержания в периферической крови провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β) [V. Braunersreuther et al., 2012]. Как видно из данных таблицы 19, у пациентов всех групп наблюдается статистически значимое повышение исследуемых цитокинов: уровень ФНО-α составляет у пациентов 1-й группы 205,5%, 2-й группы – 177,8%, 3-й – 166,7% и 4-й группы – 150,0%. Несколько в меньшей степени повышается и уровень ИЛ-1β.