Клинико-иммунологическая характеристика течения урогенных реактивных артритов у европеоидного населения западной Сибири (стр. 3 )

Нами был проведен анализ распределения HLA антигенов у больных урогенными реактивными артритами имеющих различные клинические субтипы заболевания, который позволил определить HLA антигены, ассоциированные с легким и тяжелым течением заболевания.

Так для пациентов с синдромом Рейтера было характерно увеличение частоты встречаемости HLA антигена - В27, фенотипа А2-B27 и гаплотипов B7-B27, A0-B27, A9-B27, A11-B27, B27-DR0, B27-DR1, B27-DR2, B27-DR5. У пациентов с более легким течением УРеА было выявлено увеличение частоты встречаемости частоты B35, DR4, A2-B12, A0-DR4, B35-DR2. Для данных HLA маркеров также были получены значения диагностического коэффициента.

Далее нами был проведен анализ ассоциации HLA-антигенов с локальными формами УГИ у европеоидов Западной Сибири. Для HLA антигенов – А2; - А34; - B5; - B45; - B48; - B53; - DR1; - DR2; - DR11; - DR15, фенотипов В5-В40, В12-В53 и гаплотипов А0-В53, А2-В53, А2-DR11, A9-DR15, В53-DR1, В53-DR2 была характерна низкая частота распределения среди контрольной группы и достоверное увеличение частоты распределения у больных УГИ при высоком уровне критерия относительного риска развития заболевания и достоверных значениях DK, что позволило выделить данные иммуногенетические маркеры как «факторы риска» формирования локальных форм урогенитальных инфекций. В тоже время для HLA антигенов – А3, - В7, - В13, - DR7 и гаплотипов А0-DR7, B0-DR1, В0-DR5 была характерна низкая частота распределения у больных УГИ и достоверное увеличение частоты распределения среди контрольной группы, что позволило выделить эти антигены как «факторы резистентности» к развитию заболевания.

Анализируя абсолютные значения диагностического коэффициента для вышеописанных HLA маркеров, также необходимо заметить, что данные показатели в подавляющем большинстве не достигают диагностического порога и не могут использоваться как самостоятельные критерии прогноза течения УРеА.

Оценка прогностической значимости иммунологических и иммуногенетических признаков.

Учитывая полученные результаты исследования, нами предложена методика прогноза, позволяющая оценить риск развития урогенного реактивного артрита, а также формирования тяжелых и легких форм заболевания, развитие которых во много определяется наличием определенных иммунологических маркеров и эффективностью функционирования иммунной системы.

На первом этапе была проведена количественная оценка диагностической ценности иммунологических и иммуногенетических показателей. Для этого на основании анализа различий данных признаков в группах пациентов с локальными и системными формами УГИ был выделен комплекс показателей, которые существенно отличались по частоте встречаемости в этих группах. В диагностический комплекс были включены следующие признаки: относительное содержание CD3+ -, CD8+ - клеток; индекс ингибиции миграции; показатели фагоцитарной активности гранулоцитов; уровень сывороточного IgA, IgM, ЦИК и антител к тиреоглобулину; HLA антигены, фенотипы и гаплотипы определяющие риск развития экстрагенитальных и локальных форм УГИ.

Для всех показателей на основании квантильного анализа были выделены диапазоны колебаний значений признаков. Для каждого квантильного диапазона проанализирована частота встречаемости отдельного признака в группах больных с УРеА (А1) класс и ЛУГИ (А2) класс. Для оценки прогностической значимости признаков вычислялась такие показатели как, информативность по К. Шеннону J (Sh) каждого диапазона по соотношению двух вероятностей и диагностический коэффициент (DK). Достоверность различий частот встречающихся в классах определялась точным методом Фишера. Для прогноза использовались информативные признаки при достоверных различиях в прогнозируемых группах.

В нашем исследовании отрицательное значение диагностический коэффициент (DK) приобретал в случае преобладания вероятности состояния А2 (развитие локальных форм урогенитальной инфекции). Так, наличие HLA антигенов А9 (DK=-2,16), B5 (DK=-4,38), B53 (DK=-11,60), DR4 (DK=-3,13), DR11 (DK=-11,6), гаплотипа A1-B5 (DK=-7,11), A2-B5 (DK=-3,71), A2-DR11 (DK=-11,6), A9-B40 (DK=-11,6), фенотипов B5-B40 (DK=-11,6), B5-DR1 (DK=-5,56), B5-DR2 (DK=-4,89), повышение ИИМ (DK=-3,0), снижение фагоцитарной активности нейтрофилов (DK=-7,5), высокие концентрации сывороточных IgM (DK=-4,8) и ЦИК (DK=-6,5), с той или иной степенью вероятности свидетельствовал в пользу развития локальных форм УГИ.

Положительное значение диагностического коэффициента отмечалось в случае преобладания вероятности состояния А1 (развитие урогенного реактивного артрита). В пользу развития УРеА свидетельствуют наличие HLA антигенов В7 (DK=3,6), В27 (DK=6,8), гаплотипов А0-В27 (DK=7,2), А2-В27 (DK=5,7), В27-DR5 (DK=8,6), увеличение количества CD3+ (DK=3,1) и CD8+ (DK=2,6) лимфоцитов периферической крови и высокие концентрации сывороточных IgА (DK=4,6) и антител к тиреоглобулину (DK=9,2) (табл. 6.).

Таблица 6.

Информативность иммунологических и иммуногенетических признаков для прогнозирования вариантов течения УГИ

Показатели	Диагностический коэффициент (DK)
Системные формы урогенитальной инфекции (УРеА)
CD3+ > 74.0 (%)	3.1
CD8+ > 33.0 (%)	2.6
Ig A > 2.7 г/л	4.6
А-ТГ >25.8 у. е. ´100	9.2
HLA В7	3,64
HLA В27	6,87
HLA А0-В27	7,28
HLA А2-В27	5,72
HLA В27-DR5	8,63
Локальные формы урогенитальных инфекций
ИИМ > 1.0	- 3,0
ПАН > 2.78	- 7,5
Ig M > 1.49 г/л	- 4,8
ЦИК > 31.3 у. е.	- 6,5
HLA A9	-2,16
HLA B5	-4,38
HLA В53	-11,60
HLA DR4	-3,13
HLA DR11	-11,60
HLA А1-В5	-7,11
HLA А2-В5	-3,71
HLA А2-DR11	-11,60
HLA А9-В40	-11,60
HLA В5-В40	-11,60
HLA В5-DR1	-5,56
HLA В5-DR2	-4,89

Возможны различные подходы для диагностики риска формирования заболевания. Широко используемой в медицине, является последовательная процедура Вальда, основанная на теории гипотез Бейса [, 1978]. В результате применения последовательной процедуры распознавания образцов в нашем случае мы можем получить один их трех ответов (Состояние А1), (Состояние А2) или неопределенный ответ, когда информации недостаточно для принятия решения с намеченный уровнем надежности. Уровень надежности определяется числом ошибок. При постановке диагноза возможны ошибки двух родов. Ошибка первого рода, при которой происходит пропуск состояния А1, наиболее опасна. Возможна и противоположная ошибка (второго рода), когда мы предполагаем развитие УРеА, а на самом деле имеет место ЛУГИ (гипердиагностика).

Методология процедуры очень проста, требуется лишь алгебраическое сложение диагностических коэффициентов, ранжированных по уровню информативности.

Формула принятия решения в случае использования диагностических коэффициентов приобретает вид следующего неравенства:

DK пор (А2) < DK < DK пор (А1);

Пороговым считается такое повышение вероятности одной из гипотез, которое составляет требуемое превышение частоты правильных диагнозов над частотой ошибочных диагнозов. В нашем случае, если мы принимаем за ошибку первого и второго рода величину равную 5%, диагностическим порогом (DK пор) для выбора гипотезы А1 будет величина сумм диагностических коэффициентов равная +13, а для гипотезы А2 – (DK пор) равная – 13 . При этом вероятность развития события достигает 95%. При величине сумм DK равной ± 20 вероятность развития события А1 или А2 будет равной 99%.

Последовательный анализ Вальда, выполненный с целью прогнозирования развития системных форм УГИ дал правильный ответ в 75% , в 19% случаев не удалось принять диагностическое решение (неопределенный ответ). Ошибка первого рода составила 3%, ошибка второго рода 3%. Таким образом, разработанный нами прогностический алгоритм позволяет у 75% больных с урогенитальной инфекцией достоверно предвидеть развитие урогенного реактивного артрита по лабораторным признакам.

На следующем этапе построения дифференциально-диагностической модели раннего прогнозирования развития системных форм урогенитальных инфекций на примере реактивных артритов нами была предпринята попытка создания процедуры прогноза, позволяющая оценить риск развития тяжелых форм урогенных артритов, а именно синдрома Рейтера.

Для этого на основании иммунологических и иммуногенетических признаков в группах пациентов с легким течением УРеА и синдромом Рейтера был выделен комплекс признаков, которые существенно отличались по частоте встречаемости в этих группах. В диагностический комплекс были включены следующие признаки: относительное содержание CD20+ клеток; показатели фагоцитарной активности гранулоцитов и моноцитов; уровень сывороточного IgA; HLA антигены, фенотипы и гаплотипы определяющие риск развития легких и тяжелых форм урогенных реактивных артритов.

Для всех показателей на основании квантильного анализа были выделены диапазоны признаков. Для каждого квантильного диапазона проанализирована частота встречаемости отдельного признака в группах больных с синдромом Рейтера (А1) класс и легкими формами УРеА (А2) класс. В нашем исследовании отрицательное значение диагностический коэффициент (DK) приобретал в случае преобладания вероятности состояния А2 (развитие легких по течению и благоприятных по прогнозу форм урогенных артритов). Так, наличие HLA антигена DR4 (DK=-8,7), гаплотипов A2-B12 (DK=-5,2), A3-B35 (DK=-10,6), A0-DR4 (DK=-9,8), В35-DR2 (DK=-10,3), менее выраженное снижение фагоцитарной активности гранулоцитов (DK=-5,8) и моноцитов (DK=-5,5), с той или иной степенью вероятности свидетельствовал в пользу развития легких форм урогенитальной реактивных артритов (табл. 7).