Особенности течения беременности у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников (стр. 2 )

* р<0,05 по отношению к контролю.

Возрастание концентрации D-димера более чем в 5 раз по сравнению с показателями 2 группы и в 10 раз по сравнению с контрольной, наряду с одновременным истощением антикоагулянтного звена гемостаза ввиду уменьшения активности АТ III, указывало на развитие ДВС – синдрома.

На основании полученных данных мы выделили наиболее изменяемые гемостазиологические параметры, подверженные влиянию гиперстимуляции и изменяющиеся почти параллельно: концентрация фибриногена, D-димера, vWF и уровень АТ III. Эти результаты полностью согласуются с данными мировой научной общественности (Rizk B. et al., 2005). Все описанные изменения достигали своих максимальных значений в первые дни после имплантации на фоне ранней беременности.

Корреляционный анализ методом подсчета коэффициента корреляции Пирсона, проведенный в манифестацию СГЯ, выявил прямую взаимосвязь между содержанием лейкоцитов и фибриногена (r=0,32, p<0,01), лейкоцитов и vWF (r=0,32, р<0,01), а также между уровнями фибриногена и D-димера (r=0,33; р=0,007). Эти данные позволили предположить, что нарушения в системе гемостаза являются в первую очередь реакцией на системное поражение эндотелия и создают неблагоприятные условия для имплантации и эмбриогенеза.

Анализ динамики параметров гемостазиограммы показал (рис.1), что на фоне гепаринотерапии к 14 неделям беременности полностью восстанавливалось антикоагулянтное звено, внешний и внутренний пути прокоагулянтного звена гемостаза. Концентрация фибриногена приближалась к значениям, характерным для физиологической беременности. Исключение составили лишь уровни D-димера (1,2±0,2 мкг/мл) и vWF (194,7±10,6 %), которые, несмотря на достоверное снижение в динамике, по-прежнему оставались высокими по сравнению со II и III группами, что свидетельствовало о сохраняющихся системных изменениях эндотелия.

*р<0,05 по сравнению с III группой.

Рис. 1. Динамика параметров гемостазиограммы в исследуемых группах

Выраженные изменения гемостазиологических показателей явились основанием для определения у данного контингента больных частоты встречаемости наследственных тромбофилий. Однако мы не выявили достоверных различий у женщин изучаемых групп в частоте мутаций генов MTHFR (58,3% и 55,0%), V фактора свертывающей системы крови (Leiden) (2,1% и 5,0%). Мутаций в гене протромбина в обеих группах обнаружено не было. Полученные результаты позволили нам предположить отсутствие вклада этих генетических факторов в риск развития СГЯ. Наши данные согласуются с результатами Delvigne A. и соавт. (2002) и Fabregues F. и соавт. (2004), которые также не находят разницы в частоте встречаемости тромбофилических мутаций у женщин с СГЯ и без него. В одном все авторы едины: наличие мутаций значительно повышает риск венозных тромбозов и тромбоэмболических осложнений у пациенток с тяжелой формой СГЯ.

Результаты настоящего исследования продемонстрировали непосредственное участие ССВО в патогенезе СГЯ. Подтверждением этого, прежде всего, явился уровень СРБ, значения которого (28,1±3,8 мг/л, р<0,001) в момент манифестации синдрома в 4 раза превысили аналогичные в группе сравнения (7,3±1,4 мг/л). Прямая взаимосвязь между СРБ и другими острофазовыми белками, в числе которых фибриноген, vWF, D-димером доказывает очевидное участие СРБ не только в острофазовом ответе, но и в нарушении системы гемостаза (табл. 2).

Таблица 2.

Корреляционный анализ между параметрами, характеризующими острофазовый ответ и тромботическую активность

Показатели	Коэффициент ранговой корреляции Пирсона (r)	р
СРБ / фибриноген	0,39	0,049*
СРБ / фактор Виллебранда	0,45	0,008*
СРБ / D-димер	0,45	0,004*

Рассматривая патогенез СГЯ с позиций ССВО, многие ученые делают акцент на изучении роли различных воспалительных медиаторов. В настоящем исследовании определение сывороточных уровней цитокинов (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α), а также СЭФР как главного маркера ангиогенеза у беременных I и II групп проводили на 14 день посттранферного периода (в контрольной группе – в момент констатации беременности) и далее в сроки 14 и 24 недели.

У 38 пациенток (54,3%) с СГЯ одновременно проводили определение этих маркеров в перитонеальной жидкости, взятой у них в период манифестации синдрома при проведении трансвагинального или трансабдоминального парацентеза. Для сравнения использовали перитонеальную жидкость женщин (n=10) без патологии органов малого таза, полученную при проведении диагностической лапароскопии в лютеиновую фазу менструального цикла.

Выявлены достоверно высокие (р<0,05) по сравнению с контрольными уровни провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, TNF-α) как в перитонеальной жидкости, так и в сыворотке в период манифестации синдрома (табл. 3 и 4), что согласуется с данными других авторов (Friedlander MA, 1993; Orvieto R, 2004).

Таблица 3.

Концентрация цитокинов в перитонеальной жидкости

Параметр, пг/мл	Основная группа (n=38)	Контрольная группа (n=10)	Р*
Интерлейкин – 2	131,6±1,3	120,7±1,6	0,0003
Интерлейкин – 6	744,2±6,3	162,5±59,2	0,0000
Интерлейкин – 10	36,5±3,4	20,0±5,3	0,0311
Фактор некроза опухоли – α	54,5±10,5	22,4±4,7	0,0032
СЭФР	39,0±5,8	119,8±28,4	0,0001

* – жирным шрифтом выделены достоверные различия между группами.

Таблица 4.

Концентрация цитокинов в сыворотке крови

изучаемых групп на 14 день ПЭ

Параметр, пг/мл	I группа (n=50)	II группа (n=25)	III группа (n=15)	Р1
IL-2	67,9±7,5*	104,8±2,0*	36,3±3,9	0,0000
IL-6	83,9±12,8*	8,6±0,6*	1,9±0,8	0,0005
IL-10	8,5±0,5*	11,6±0,4	11,1±1,7	0,0001
TNF-α	19,0±0,9*	19,7±1,4*	9,4±0,8	0,4127
СЭФР	110,7±14,7*	84,3±17,8*	41,8±10,6	0,0461

1 – жирным шрифтом выделены достоверные различия между I и II группами;

* р<0,05 по сравнению с III группой.

Наибольшие различия отмечены в показателях IL-6, значение которого в перитонеальной жидкости почти в 5 раз, а в сыворотке – в 45 раз превышало таковые в контрольной группе, и в 10 раз – аналогичные в группе без СГЯ.

Исследуя концентрацию IL-10 у пациенток с СГЯ, в наиболее активный период имплантации мы наблюдали достоверно низкий по сравнению с другими группами уровень IL-10 в сыворотке крови. Полученные данные лишний раз подтвердили постулат о том, что эмбрион в период манифестации СГЯ находится в иммунологически неблагоприятных условиях, т. к. по данным Wu M. с соавт. (2001), хорошим прогностическим критерием для успешной имплантации и благоприятного течения ИБ является нарастание продукции IL-10 в сыворотке именно в первые недели после ПЭ. В то же время высокий уровень IL-10 в асцитической жидкости позволил высказать предположение о реализации регуляторной роли этого цитокина на локальном уровне. Это предположение основано на исследованиях, демонстрирующих высокие уровни IL-10 при неинфекционной форме ССВО, где он выступает в качестве супрессора, ингибируя секрецию других цитокинов (Manolopoulos K., 2001).

Активация ангиогенеза и сосудистой проницаемости в период манифестации СГЯ является еще одним важнейшим патогенетическим звеном в развитии ятрогенного синдрома. На это указывал достоверно высокий уровень СЭФР (р<0,05) в сыворотке крови. В то же время его низкая концентрация в перитонеальной жидкости позволила нам предположить, что яичники изначально в процесс не вовлекаются. И более того, СЭФР, будучи фактором, ответственным за повышение сосудистой проницаемости, сам через расширенные поры сосудистой сети яичников не проникает.

Исследование содержания цитокинов и СЭФР в динамике в течение беременности продемонстрировало достоверное возрастание всех оцениваемых медиаторов у беременных I группы в сроках 14 и 24 недели (табл. 5).

Таблица 5.

Концентрация цитокинов в сыворотке крови

пациенток изучаемых групп в сроках беременности 14 и 24 недели

Параметр, пг/мл	I группа (n=50)	II группа (n=25)	III группа (n=15)	Р1
14 недель беременности
IL-2	75,1±6,7*	103,3±2,1*	27,9±0,9	0,0011
IL-6	106,9±62,4*	7,4±0,5	6,2±4,1	0,0031
IL-10	9,7±1,0*	11,0±0,4*	2,0±0,8	0,3926
TNF-α	19,1±0,3*	19,6±1,0*	9,2±0,6	0,5249
СЭФР	96,1±41,7*	10,6±1,4	14,0±7,5	0,0166
24 недели беременности
IL-2	54,1±4,2*	58,3±12,4*	30,0±2,2	0,6589
IL-6	17,1±3,0*	19,0±9,1*	2,6±1,5	0,8020
IL-10	7,6±0,5*	10,6±4,7*	2,1±1,0	0,3501
TNF-α	19,0±0,6*	13,7±1,0	12,3±3,9	0,0001
СЭФР	125,3±20,9*	10,2±3,9	16,2±9,2	0,0017

1 – жирным шрифтом выделены достоверные различия между I и II группами;