Особенности течения беременности у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников (стр. 1 )

На правах рукописи

САРОЯН

ТАТЕВИК ТИГРАНОВНА

ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

У ЖЕНЩИН С ТЯЖЕЛОЙ ФОРМОЙ СИНДРОМА ГИПЕРСТИМУЛЯЦИИ ЯИЧНИКОВ

14.00.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в отделении сохранения и восстановления репродуктивной функции и лаборатории клинической иммунологии Федерального Государственного учреждения «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени Росмедтехнологий».

Научные руководители:

доктор медицинских наук Ирина Евгеньевна КОРНЕЕВА

академик РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Геннадий Тихонович СУХИХ

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Ксения Владиславовна КРАСНОПОЛЬСКАЯ

(Московский областной НИИ акушерства и гинекологии)

доктор медицинских наук,

профессор Александр Александрович ЯРИЛИН

(ГНЦ РФ Институт иммунологии)

Ведущая организация: ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию

Защита состоится «_____» ____________200__г. в _______ч. на заседании диссертационного совета Д.208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Росмедтехнологий» Москва, ул. Академика Опарина,.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. Росмедтехнологий».

Автореферат разослан «____» __________200__г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук Е. А. КАЛИНИНА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Внедрение методов ВРТ в повседневную клиническую практику привело к увеличению доли индуцированных беременностей (ИБ), течение которых сопряжено с широким спектром осложнений на протяжении всего периода гестации. По данным Всемирного конгресса «Фертильность и бесплодие» (1995), каждая пятая ИБ прерывается в сроке до 20 недель, каждая третья – заканчивается преждевременными родами в сроке от 24 до 36 недель (, 2005; и соавт., 2005; , 2008; Allen V.M. et al., 2006). При этом, как отмечают авторы, основной спектр осложнений связан с синдромом гиперстимуляции яичников (СГЯ) и многоплодием.

Обзор данных современной литературы, касающихся проблемы патогенеза СГЯ и влияния его на осложнения гестационного процесса, выявил недостаток числа работ, достоверно анализирующих особенности течения и причины неблагоприятных исходов ИБ на фоне тяжелой формы ятрогенного синдрома. В отдельных исследованиях (Abramov Y., 1998; Raziel A., 2002; Papanikolaou E.G., 2005; Wiser A., 2005), демонстрирующих видимую разницу в исходах ИБ у пациенток, перенесших СГЯ и без него, каждый из авторов пытается по-своему объяснить причину ранних репродуктивных потерь и поздних акушерских осложнений, касающихся патогенетических механизмов влияния СГЯ на осложнения беременности.

В последние годы в литературе проводят параллели между СГЯ и ССВО, так как развитие этого ятрогенного состояния сопровождается выраженной реакцией иммунной системы, на фоне которой резко ухудшаются параметры гемостаза, предопределяя развитие ДВС – синдрома и высокий риск возникновения тромбоэмболических осложнений (Orvieto R., 2003; Hitkari J.A., 2006).

В настоящее время интерес исследователей сосредоточен на изучении биологически активных веществ, напрямую инициирующих повышение сосудистой проницаемости – ведущего патофизиологического феномена СГЯ, с целью выявления маркеров ранней диагностики осложнений беременности, а также факторов, позволяющих прогнозировать ее течение и исходы.

В повседневной клинической практике лечение данного контингента больных базируется на мониторинге клинико-лабораторных показателей и проведении комплексной терапии, выбор необходимых компонентов которого зачастую носит эмпирический характер, так как особенности иммунных реакций, системы гемостаза и гормональных параметров у беременных, перенесших тяжелую форму СГЯ, мало изучены.

Вышеизложенное определило цель настоящего исследования: совершенствование тактики ведения женщин с индуцированной беременностью, наступившей на фоне тяжелой формы СГЯ.

Задачи исследования

1. Изучить клинико-лабораторные особенности течения ранних сроков индуцированных беременностей, наступивших на фоне манифестации СГЯ тяжелой степени.

2. Проанализировать динамику гематологических, биохимических и гемостазиологических данных в течение I половины индуцированной беременности у женщин с тяжелой формой синдрома.

3. Оценить роль системы цитокинов и белков острой фазы воспаления в развитии ранних и поздних акушерских осложнений для определения возможности их прогнозирования.

4. Изучить динамику стероидных гормонов и функциональную активность тиреоидной системы на протяжении I половины индуцированной беременности у женщин с тяжелым течением СГЯ.

5. Провести анализ причин неблагоприятных исходов индуцированной беременности в зависимости от степени выраженности выявленных нарушений.

6. Изучить исходы индуцированных беременностей и течение раннего неонатального периода у данной категории пациенток.

7. Разработать алгоритм обследования и ведения индуцированной беременности, наступившей на фоне тяжелого течения синдрома.

Научная новизна

В работе проведена комплексная оценка клинико-лабораторного течения первой половины ИБ, наступившей у женщин с тяжелым течением СГЯ.

На современном методическом уровне рассмотрены патогенетические механизмы СГЯ с позиций ССВО и влияние системных нарушений на развитие ранних и поздних акушерских осложнений. Выделена группа медиаторов, ответственных за поражение эндотелия и как следствие, патологическую активацию системы гемостаза. Исследованы сывороточные уровни цитокинов у беременных с СГЯ в динамике гестации и впервые определена прогностическая ценность каждого из них в развитии осложнений ИБ.

Изучено влияние тяжелой формы СГЯ на функциональное состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы беременной женщины и даны дифференцированные подходы к ведению беременности в зависимости от степени выявленных нарушений.

Разработаны комплексные научно-обоснованные подходы к обследованию и ведению беременности у пациенток с тяжелой формой СГЯ.

Практическая значимость

Проанализированы исходы и течение I, II и III триместров ИБ, на основании чего беременные с тяжелой формой СГЯ ввиду нарушений процессов имплантации и плацентации выделены в группу высокого риска по невынашиванию и осложненному течению беременности.

На базе клинико-лабораторного обследования беременных с СГЯ сформулированы рекомендации по ведению ранних сроков беременностей у данного контингента больных в зависимости от выявленных системных изменений.

Определение иммунологических маркеров (IL-2, IL-6, TNF-α) системного воспаления и ангиогенеза (СЭФР) у беременных с СГЯ может быть внедрено в практику с целью раннего прогнозирования акушерских осложнений и своевременного проведения лечебно-профилактических мероприятий.

На основе полученных результатов разработан алгоритм ведения ИБ, наступившей на фоне СГЯ, в котором отражены необходимые этапы диагностики, а также лечебно-профилактического воздействия в течение гестации.

Положения, выносимые на защиту:

1. Беременности, наступившие в программах ВРТ и осложнившиеся СГЯ, в ранних сроках развиваются на фоне ССВО, на что указывает прямая взаимосвязь маркеров острой фазы воспаления (лейкоцитов, фибриногена, фактора Виллебранда, С-реактивного белка) и нарушений всех звеньев системы гемостаза с развитием хронического ДВС – синдрома.

2. Иммунный дисбаланс, генерализованное повреждение эндотелия и патологическая активация системы гемостаза у беременных с СГЯ, несмотря на регрессию ятрогенного синдрома, сохраняются в течение первой половины беременности, что подтверждается достоверно высокими по сравнению с контролем уровнями провоспалительных цитокинов (IL-2, IL-6, TNF-α), фактора роста эндотелия (СЭФР), D-димера и фактора Виллебранда.

3. Системные изменения в организме при СГЯ предопределяют высокую частоту прерывания беременности на ее ранних этапах (17,2%) и развитие более поздних акушерских осложнений: фетоплацентарной недостаточности (29%), задержки развития плода (16%), преэклампсии (12 %), преждевременных родов (22,9 %).

Апробация работы

Апробация диссертации была проведена на межклинической конференции 14 мая 2009 г. и заседании апробационной комиссии ФГУ «Научный Центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени Росмедтехнологий» 18 мая 2009 г.

Внедрение результатов работы в практику

Результаты исследования внедрены в клиническую практику отделения сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГ и П им. Росмедтехнологий». Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров ФГУ «НЦ АГ и П им. Росмедтехнологий», аспирантами и клиническими ординаторами. По теме диссертации опубликовано 11 научных работ.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 176 страницах машинописного текста, содержит 24 рисунка, 45 таблиц. Библиографический указатель содержит 174 источника, из них 41 отечественных и 133 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Для выполнения цели исследования и поставленных задач проведено комплексное клинико-лабораторное обследование 115 беременных.

I группу исследования (основную) составили 70 пациенток, поступивших в отделение сохранения и восстановления репродуктивной функции ФГУ «НЦ АГиП им. Росмедтехнологий» в связи с развитием СГЯ тяжелой степени в период с 2005 по 2008 гг.

Критериями отбора в основную группу явились:

· наличие симптомов тяжелой формы СГЯ в соответствии с классификацией А. Golan и соавт. (1989): увеличенные яичники – от 6 до 12 см в диаметре, гастроинтестинальные явления (тошнота, рвота и/или диарея), клинические признаки напряженного асцита и/или гидроторакса, дыхательная недостаточность, гемоконцентрация (гематокрит ≥ 45%), увеличение тромбогенного потенциала крови, олигурия;

· наличие «биохимической» беременности, подтвержденной по возрастанию уровня β-субъединицы ХГ в сыворотке крови >20 МЕ/л на 14 день после овуляции или посттрансферного периода.

Во II группу (группу сравнения) были включены 30 женщин с ИБ, но без признаков СГЯ, наблюдавшиеся в научно-поликлиническом отделении Центра.

Контрольную группу составили 15 женщин в возрасте от 22 до 35 лет с физиологически протекающей второй беременностью после своевременных родов с рождением здорового жизнеспособного ребенка.

Всем женщинам, вошедшим в исследование, проведены следующие методы обследования:

I. Общеклинические: сбор анамнеза, общий и гинекологический осмотры.

II. Стандартный спектр лабораторных исследований выполняли на 14 день ПЭ, в сроках 7, 14 и 24 недели беременности:

1. Клинический анализ крови (гемоглобин, гематокрит, лейкоциты, тромбоциты, СОЭ).

2. Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, активность АлАТ, АсАТ, креатинина, мочевины), отражающий функцию печени и почек.

3. Исследование системы гемостаза включало определение следующих параметров: ПТИ, АПТВ, ТВ, концентрации фибриногена, D-димера, фактора Виллебранда, активность антитромбина III и протеина С.

4. Гормональное обследование включало определение в сыворотке крови уровня β-ХГ, стероидных (Е2, П) и тиреоидных гормонов (ТТГ, fТ4).

5. Инфекционный статус оценивали путем исследования эпителиальных клеток цервикального канала на наличие Chlamidia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Micoplasma hominis, ДНК ВПГ II типа, ЦМВ методом ПЦР. Комплексное микробиологическое исследование включало оценку микробиоценоза влагалища по данным микроскопии мазка, окрашенного по Граму, изучение микрофлоры цервикального канала в аэробных, микроаэрофильных и анаэробных условиях.

III. Специальные методы исследования:

1. Определение концентрации цитокинов (IL-2, IL-6, IL-10, TNF-α) и СЭФР в образцах сыворотки и перитонеальной жидкости проводили методом ИФА (ELISA) с использованием наборов фирмы «Biosource» (США).

2. Определение высокочувствительного СРБ в сыворотке крови пациенток с СГЯ проводили методом ИФА (ELISA) с высокой чувствительностью с целью выявления острофазового воспалительного ответа. В работе использовали наборы фирмы «Biomerica» (Германия).

3. Исследование наследственных тромбофилий. Проводили определение генетического полиморфизма C677T гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), G1691A в гене V фактора свертывающей системы крови (FV Leiden), G20210A в гене протромбина методом ПЦР в реальном времени (Real-time PCR).

IV. Инструментальные методы исследования (эхография органов малого таза и брюшной полости; допплерометрия кровотока в сосудах плода, плаценты и пуповины с 24 недель беременности, кардиотокография).

V. Статистический анализ результатов проводился с использованием пакета прикладных программ «Statistica for Windows» v. 7.0, StatSoft Inc (США). Статистически значимыми  считали отличия при  р<0,05 (95%-й уровень значимости) и при р<0,01 (99%-й уровень значимости).

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

При анализе данных анамнеза было выявлено, что беременные I и II групп достоверно не различались по возрасту, частоте экстрагенитальной патологии, перенесенных гинекологических операций, невынашиванию беременности.

Частота первичного бесплодия составила 57,1% и 36,7%, вторичного – 42,9% и 63,3% в I и II группах соответственно. В структуре причин бесплодия в обеих группах преобладал трубно-перитонеальный фактор (34,3 % и 40,0 %). Второе ранговое место в основной группе занимали эндокринные формы бесплодия, составив 30% (p<0,05) в I группе и 10% – во второй, из них СПКЯ – 86,7% и 33,3% в I и II группах соответственно.

Результаты лабораторного обследования беременных в период манифестации СГЯ выявили выраженную гемоконцентрацию, о чем свидетельствовали уровни гематокрита – 45,5±0,6%, лейкоцитов – (16,7±0,6)·109/л, тромбоцитов – (445,0±13,3)·109/л, ускорение СОЭ (15,1±2,0 мм/ч). Оцениваемые показатели достоверно (р<0,01) отличались от аналогичных как в группе сравнения, так и в контрольной. У каждой второй женщины (53%) развитие ранней беременности происходило на фоне гипопротеинемии (51,4±1,1 г/л), гипоальбуминемии (27,7±0,9 г/л) и дисфункции печени, о чем свидетельствовали уровни трансаминаз (АсАТ – 65,4±6,6 Ед/л, АлАТ – 83,1±10,1 Ед/л), в 3,5 раза (р<0,05) превышающие эти показатели в других группах.

Результаты исследования системы гемостаза (табл. 1) у беременных I группы свидетельствовали о значительном повышении тромбогенного потенциала крови. Гиперфибриногенемия, в 1,5 раза превышающая средние значения у беременных без СГЯ и в 2 раза показатели женщин со спонтанной беременностью, указывала на активацию прокоагулянтного звена гемостаза и рассматривалась как фактор риска развития сосудистых нарушений и индикатор острой фазы воспаления. Увеличение концентрации vWF – маркера активации эндотелиальных клеток – в 2,5 раза по сравнению с показателями пациенток II группы и в 3 раза – по сравнению с контрольной указывало на активацию сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза.

Таблица 1.

Показатели (М±m) системы гемостаза

у беременных изучаемых групп при констатации беременности

Параметры	I группа (СГЯ) n=70	II группа (без СГЯ) n=30	Контрольная группа n=15	Р1
ПТИ, %	99,4±1,6	101,5±2,0	96,4±2,5	0,4708
АПТВ, сек	28,8±0,5*	30,2±0,4	31,2±0,5	0,1202
Фибриноген, мг/дл	603,6±12,0*	428,5±17,6*	323,0±10,8	0,0000
Тромбиновое время, сек	15,1±0,3	15,7±0,5	15,2±0,2	0,1045
Антитромбин III, %	88,9±1,3*	94,7±2,0*	102,5±2,8	0,0254
D-димер, мкг/мл	5,4±0,4*	1,3±0,2*	0,4±0,1	0,0000
Фактор Виллебранда, %	298,6±16,6*	123,7±4,9*	102,4±7,5	0,0000
Протеин С (РС), %	99,4±4,6	101,8±1,3	102,9±2,3	0,7508

1 – жирным шрифтом выделены достоверные различия между I и II группами;