Особенности течения беременности у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников (стр. 3 )

* р<0,05 по сравнению с III группой.

В то же время высокую концентрацию IL-10 в I и II группах по сравнению с контрольной в эти же сроки беременности, вероятно можно объяснить компенсаторной реакцией иммунной системы. Низкий уровень IL-10 при физиологической беременности подтверждал наше предположение и указывал на его регуляторную роль только в начале беременности.

Другим важным показателем в группе беременных с СГЯ явился уровень СЭФР (125,3±20,9 пг/мл): в сроки 14 и 24 недели он в десятки раз превышал аналогичные значения во II и III группах. Это указывало на сохраняющиеся сосудистые изменения, возможно, развившиеся в плаценте у пациенток с СГЯ.

Системные изменения в организме при СГЯ наряду с полиорганными нарушениями ведут к ослаблению барьерных функций эпителия слизистых оболочек и транслокации микроорганизмов из традиционных биотопов в стерильные ткани. В настоящем исследовании это подтверждено активацией УПМ с развитием инфекций урогенитального тракта и дисбиотических процессов во влагалище у каждой четвертой (26,4% и 26,7%) из числа обследованных беременных, в том числе истинной бактериурии в титрах 5-6 lg КОЕ/мл у 10,6%. Полученные данные согласуются с результатами зарубежных коллег (Abramov Y., 1998; Budev M., 2005) и обосновывают целесообразность включения в комплекс лечебных мероприятий антибактериальных препаратов с учетом чувствительности к ним выделенных возбудителей.

Важно отметить, что все женщины перед реализацией репродуктивной функции были тщательно обследованы на наличие инфекции, и до развития СГЯ микроценоз влагалища у них соответствовал возрастной норме.

Анализируя осложнения I триместра беременностей, наступивших на фоне СГЯ, мы выявили патологию локализации хориона у 45,5% женщин (в группе беременных без СГЯ – у 26,7%), гипоплазию хориона и децидуит – у 30,3%, что в 4,5 раза (р<0,05) превысил показатель II группы (6,7%). Отслойка хориона до 12 недель была отмечена только у пациенток с СГЯ (24,2%). Известно, что у пациенток с индуцированной многоплодной беременностью в I триместре возникает спонтанная остановка развития одного или нескольких эмбрионов (саморедукция). Данное явление в 2,5 раза чаще встречалось в группе с СГЯ (16,7%), во II группе – в 6,7% наблюдений.

Токсикоз I половины беременности одинаково часто отмечен в обеих группах. Частота ранних плодовых потерь у беременных с СГЯ в 3 раза превысила аналогичные показатели во II группе (33,3% против 10,0%, р<0,01).

Ведущим осложнением II триместра беременности у женщин с СГЯ явился угрожающий аборт, потребовавший в 38,2% случаев стационарного лечения. Второе место по частоте выявляемости занимала анемия (29,1%), третье – ИЦН (25,5%), в генезе которой не последнюю роль сыграло многоплодие (35,7%). Отслойка плаценты в 2,5 раза чаще встречалась в I группе (11% и 3,7% соответственно).

Отличительными особенностями течения III триместра беременности у пациенток основной группы явились: развитие ФПН у 29 % наблюдаемых, при этом с задержкой роста плода – у 16%; хроническая гипоксия плода также у 16%, преэклампсиия – у 12%. Стационарное лечение в связи с преждевременной отслойкой нормально расположенной или предлежащей плаценты потребовалось 14% беременным.

Анализируя особенности цитокинового дисбаланса при различных гестационных осложнениях у пациенток с СГЯ, мы получили следующие данные. У беременных I группы с отслойками хориона в I триместре уровни TNF-α были достоверно выше по сравнению с пациентками этой же группы, у которых беременность протекала более успешно (21,6±0,5 пг/мл и 17,7±0,1 пг/мл соответственно, p<0,001). При отслойках плаценты во II триместре наряду с TNF-α мы выявили взаимосвязь и с IL-2 (коэффициент корреляции r=0,50, p<0,001): средние значения превысили таковые у женщин без отслойки (79,0±7,1 пг/мл и 47,1±1,0 пг/мл соответственно). Такая же закономерность прослежена в отношении гипоплазии и децидуита.

Анализ уровня цитокинов у женщин с потерей беременности в I триместре показал, что уровень IL-2 (79,5±4,5 пг/мл) в 2 раза, TNF-α (23,4±1,2 пг/мл) почти в 1,5 раза превысил (p<0,01) аналогичные показатели пациенток с сохранившимися беременностями (IL-2 – 53,7±1,1 пг/мл; TNF-α – 18,4±1,1 пг/мл). У этих же пациенток активация ДВС носила более выраженный характер: уровень D-димера достоверно превысил значения сохранившихся беременностей (6,9±0,3 пг/мл и 5,2±0,1 пг/мл, p=0,0000). Возможно, процессы коагуляции при этом потенцируются совместно IL-2 и TNF-α.

Во II триместре с самопроизвольным прерыванием беременности оказались взаимосвязаны высокие уровни IL-2 (88,1±1,1 пг/мл) и IL-6 (40,2±1,6 пг/мл), достоверно превысив данные женщин, беременность которых была пролонгирована (IL-2: 49,0±1,1 пг/мл и IL-6: 15,5±0,7 пг/мл).

Частичная отслойка хориона и кровотечение, сопровождающие угрожающий выкидыш, являются факторами, предрасполагающими к развитию плацентарной недостаточности. Формированию ФПН у 29% пациенток I группы предшествовал хронический ДВС-синдром, обусловленный достоверно высокими значениями TNF-α (20,3±0,4 пг/мл) в сроке 14 недель и IL-6 (28,0±3,1 пг/мл) – в сроке 24 недели. В то же время возрастание уровня IL-6 в период развития СГЯ приводило к более ранним и выраженным нарушениям коагуляционного потенциала крови, что не могло не влиять не только на фето-плацентарный кровоток, но и на развитие СЗРП.

У беременных с преэклампсией выявлена сильная прямая взаимосвязь с уровнем СЭФР в период манифестации СГЯ (r=0,88, p=0,0000). Средние значения достоверно превысили показатели беременных без явлений преэклампсии – 379,0±38,6 пг/мл и 75,0±1,5 пг/мл соответственно. Полученные данные указывали, что СЭФР-индуцированная дисфункция эндотелия у этих пациенток в период развития СГЯ может считаться одним из ранних предикторов развития преэклампсии.

Учитывая важность адекватного обеспечения организма беременной тиреоидными гормонами в период раннего эмбриогенеза, мы изучили особенности функции щитовидной железы у женщин с СГЯ. Проанализировав показатели 30% женщин с СГЯ без исходной тиреоидной патологии, у которых уровень ТТГ в манифестацию СГЯ превысил 4,0 МЕ/л, мы выявили у них явления субклинического гипотиреоза. Уровень ТТГ в этой подгруппе составил в среднем 5,8±0,5 МЕ/л, концентрация fТ4 была низконормальной (15,8±0,6 пмоль/л). К 7 неделям подобные изменения сохранялись у 11,7% беременных, при этом fТ4 снизился еще больше (14,1±0,9 пмоль/л). Повышение уровня ТТГ через 2 недели после ПЭ, по мнению А.Muller с соавт (2000) и K.Poppe с соавт (2005), является следствием резкого увеличения продукции эстрогенов. Действительно, сверхвысокая концентрация Е2 у беременных с СГЯ (47708±4444 пмоль/л), в 30 раз превышающая показатель контрольной группы (1487±282,7 пмоль/л), может стимулировать выработку ТТГ по классическому механизму обратной связи. Сформировавшаяся при этом относительная гипотироксинемия, без своевременной компенсации могла оказывать неблагоприятное влияние на развитие плода. Подобные изменения важно учитывать в I триместре гестации, то есть в период, когда тиреоидная система плода находится в абсолютной зависимости от тиреоидных гормонов матери, потребность в которых увеличивается на 30-50% (Calvo R., 2002).

Сравнительный анализ исходов ИБ показал, что своевременными родами завершились 47,1% беременностей (р<0,05), наступивших на фоне СГЯ, и 76,7% беременностей без признаков СГЯ, преждевременными – 22,9% и 13,3% соответственно. Частота плодовых репродуктивных потерь у пациенток I группы в I и II триместрах беременности составила 17,2% и 7,1% соответственно, в 2,5 раза превысив показатели в группе без СГЯ.

Мы проследили также исходы родов и ранний неонатальный период новорожденных. Из 72 детей, рожденных от матерей I группы, 41,7 % были недоношенными, что достоверно (р<0,01) отличалось от показателей II группы (21,9%). Течение раннего неонатального периода у новорожденных в I группе осложнилось развитием инфекционных заболеваний и дыхательных расстройств. Несмотря на то, что структура заболеваемости среди доношенных и недоношенных детей I группы была однотипной, частота встречаемости во много раз (4-4,5 раза) возрастала в группе недоношенных.

Таким образом, беременности, наступившие на фоне тяжелого течения СГЯ, представляют группу высокого риска по развитию различных осложнений гестационного периода и требуют тщательного мониторинга и проведения профилактических мероприятий, начиная с ранних этапов развития, даже на фоне клинического благополучия. Слаженность действия нейроэндокринной и иммунной систем обеспечит нормальный процесс гестации.

Результаты проведенного исследования позволили нам разработать алгоритм ведения ИБ при СГЯ (рис.2).

Рис. 2. Алгоритм ведения индуцированной беременности, осложнившейся тяжелой формой СГЯ

ВЫВОДЫ:

1. СГЯ тяжелой степени является вариантом ССВО. Ранние сроки индуцированных беременностей, наступивших на фоне СГЯ, протекают в неблагоприятных условиях, характеризующиеся гиповолемией, гемоконцентрацией (НТ – 45,5±0,6 %), лейкоцитозом (16,7±0,6 х 109/л), гипопротеинемией (51,4±1,1 г/л), нарушением функции печени и почек, развитием хронического ДВС – синдрома (D-димер – 5,4±0,4 мкг/мл). Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнями фибриногена и D-димера (r=0,33; р=0,007), лейкоцитов и vWF (r=0,32, p<0,01), С-реактивного белка и D-димера (r=0,45, p=0,004), фибриногена (r=0,39), а также vWF (r=0,45) и IL-6 (r=0,30).

2. Наступление ИБ происходит в условиях иммунного дисбаланса и системных изменений эндотелия, подтверждаемых достоверно высокими по сравнению с контролем уровнями провоспалительных цитокинов в перитонеальной жидкости и в сыворотке крови на 14 день посттрансферного периода. В I триместре выявлена прямая взаимосвязь между прерыванием беременности и высокими уровнями TNF-α (r=0,38), IL-2 (r=0,28), во II триместре с прерыванием беременности коррелируют уровни IL-2 (r=0,32) и IL-6 (r=0,61). Предиктором неблагоприятного течения ранних сроков ИБ является достоверно низкий уровень IL-10 в первые недели посттрансферного периода.

3. Субклинический гипотиреоз (уровень ТТГ 5,8±0,5 МЕ/л) в I триместре выявлен у 30% беременных с СГЯ без исходной тиреоидной патологии на фоне сверхвысокой концентрации Е2, в 30 раз превышающей показатели контрольной группы. Сформировавшаяся при этом относительная гипотироксинемия без своевременной компенсации оказывает неблагоприятное влияние на течение беременности и развитие плода.

4. Осложнениями I триместра беременностей, наступивших на фоне тяжелого течения СГЯ, являются: предлежание хориона (45,5%), гипоплазия хориона и децидуит (30,3%), отслойка хориона (24,2%), самопроизвольная редукция эмбрионов при многоплодии (16,7%). II триместр беременности, наступившей на фоне СГЯ, протекает с явлениями угрожающего аборта (38,2%), анемии (29,1%), ИЦН (25,5%), отслойки плаценты (11%), самопроизвольного прерывания беременности (7,1%). Течение III триместра характеризуется развитием ФПН (29%) (с наличием задержки роста плода – у 16%), хронической гипоксией плода (16%), преэклампсией (12%), преждевременными родами (22,9%).

5. Нарушения ФПК у пациенток, перенесших тяжелую форму СГЯ, обусловлены хроническим ДВС-синдромом на фоне ССВО, сопровождающего беременность с ее ранних этапов развития, и подтверждается достоверно высокими уровнями IL-6 (106,6±29,1 пг/мл) на 14 день после ПЭ и прямой взаимосвязью с TNF-α в 14 недель и с IL-6 в 24 недели беременности.

6. Своевременными родами завершились 47,1% беременностей, наступивших на фоне СГЯ, и 76,7% – без СГЯ, преждевременными – 22,9% и 13,3% соответственно. Частота плодовых репродуктивных потерь в I и II триместрах беременности составила 17,2% и 7,1% соответственно. Недоношенными родились 41,7% детей из числа всех новорожденных. Частота инфекционных заболеваний и дыхательных расстройств у новорожденных зависела от гестационного срока и составила 44 % и 36,4% соответственно.

7. Особенности ведения беременности у женщин, перенесших тяжелую форму СГЯ, заключаются в необходимости раннего выявления и коррекции нарушений системы гемостаза путем назначения НМГ, а также устранении гипопротеинемии. Комплексная терапия с использованием гормональных, метаболических и при необходимости антибактериальных препаратов, направленная на первичную профилактику акушерских осложнений: отслойки плаценты, ФПН, преэклампсии и связанной с этим хронической гипоксии плода и преждевременных родов, позволяет успешно завершить беременность у каждой второй пациентки.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Ведение ранних сроков беременности, наступившей на фоне СГЯ, целесообразно проводить в условиях специализированных стационаров с мониторированием в период манифестации синдрома следующих показателей:

· клинического анализа крови – ежедневно до устранения гемоконцентрации;

· биохимического анализа крови для оценки степени гипопротеинемии и функции печени – не менее 2-х раз в неделю;

· оценку системы гемостаза с определением наиболее изменяемых параметров (D-димера – маркера внутрисосудистого свертывания, АТ III – главного естественного антикоагулянта) – 2 раза в неделю;

· общего анализа мочи – 1 раз в неделю.

2. Выраженность ССВО у беременных с СГЯ отражают показатели лейкоцитоза, лейкоцитарной формулы, СОЭ, СРБ, фибриногена, D-димера. Инфекционный скрининг необходимо проводить всем пациенткам этой группы для выявления активации бактериально-вирусной инфекции, сопровождающей течение СГЯ в каждом третьем случае (микробиологическое исследование отделяемого цервикального канала и влагалища с оценкой микроценоза влагалища, диагностику инфекций TORCH комплекса, микробиологическое исследование мочи).

3. Принимая во внимание вклад иммунного дисбаланса в развитии ССВО при СГЯ, отражением которого выступает высокий уровень провоспалительных цитокинов, целесообразно с осторожностью относиться к назначению антибактериальной терапии, несмотря на лейкоцитоз, увеличение СОЭ и возрастание концентрации фибриногена. Обоснованием для применения антибактериальных препаратов у беременных с СГЯ можно считать выявление микроорганизмов в любой из биологических жидкостей (моча, слизь цервикального канала, отделяемое влагалища) в титрах 5 lg КОЕ/мл и более.

4. При регрессии клинико-лабораторных симптомов СГЯ мониторирование лабораторных показателей в I триместре беременности проводят не реже 1 раза в 14 дней. Особое внимание в клиническом анализе крови уделяют оценке количества лейкоцитов, лейкоцитарной формуле, СОЭ; в биохимическом анализе – маркерам функции печени и почек; в гемостазиограмме – концентрации фибриногена, АТ III, D-димера. Во II и III триместрах беременности контроль клинико-лабораторных показателей проводят не реже 1 раза в месяц.

5. Оценка функционального состояния щитовидной железы по определению в плазме крови уровней ТТГ и fТ4 необходима всем женщинам с СГЯ в период манифестации синдрома и в сроке беременности 12 недель. Субклинический гипотиреоз и гипотироксинемия в ранние сроки беременности носит транзиторный характер, однако его сохранение к концу I триместра диктует необходимость назначения L-тироксина в дозе 2,3 мкг/кг с последующим ежемесячным лабораторным контролем.

6. Контроль за состоянием фето-плацентарного комплекса включает динамическое УЗИ с ранних сроков беременности, допплерометрию с 24 недель, КТГ с 33-34 недель беременности.

7. Основываясь на данных клинико-лабораторного и инструментального исследования беременных с СГЯ, комплекс профилактических и лечебных мероприятий должен включать:

· оценку и коррекцию плазменного и сосудисто-тромбоцитарного звеньев гемостаза с помощью НМГ;

· устранение гипопротеинемии, дисфункции печени и железодефицитной анемии;

· антибактериальную терапию при условии активации бактериальной инфекции;

· метаболическую терапию с ранних сроков беременности для первичной профилактики ФПН и преэклампсии;

· коррекцию тиреоидных нарушений: при сохраненном тиреоидном резерве – профилактика йоддефицита препаратами йода, при гипотиреозе – прием L-тироксина в дозе 2,3 мкг/кг.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Функция щитовидной железы у пациенток с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников / , , , // Тезисы XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». – Ростов-на-Дону, 2006. – с. 74.

2. Особенности заместительной терапии гипотиреоза у женщин в ранние сроки индуцированной беременности / , , // Тезисы XVI Международной конференции РАРЧ «Вспомогательные репродуктивные технологии сегодня и завтра». – Ростов-на-Дону, 2006. – с. 22.

3. Синдром гиперстимуляции яичников / , , // Практическое руководство. – Москва, 2007. – 20 с.

4. Роль С-реактивного белка в развитии синдрома гиперстимуляции яичников / , , // Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». – Москва, 2007. – с. 317.

5. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью в программе ЭКО и ПЭ / , , // Материалы IV Международного конгресса «Актуальные вопросы вспомогательных репродуктивных технологий». – Москва, 2007. – с. 53.

6. Частота встречаемости антиовариальных антител, антител к прогестерону и хорионическому гонадотропину человека у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников / , , , // Материалы IX Всероссийского научного форума «Мать и Дитя». – Москва, 2007. – с. 512.

7. Частота генетических тромбофилий у женщин с тяжелой формой синдрома гиперстимуляции яичников / , , , // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». – Москва, 2008. – с. 359.

8. Оценка роли микробного фактора и диагностическая ценность теста на прокальцитонин как маркера системного воспалительного ответа при СГЯ тяжелой степени / , , // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». – Москва, 2008. – с. 361.

9. Динамика функции щитовидной железы в ранние сроки индуцированной беременности в программе ЭКО и ПЭ / , , , , // Материалы II Международного конгресса по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи». – Москва, 2008. – с. 364.

10. Функция щитовидной железы у женщин с индуцированной беременностью на фоне синдрома гиперстимуляции яичников / , , , // Проблемы репродукции. – Москва, 2008. – №2. – С. 68-72.

11. Спонтанный синдром гиперстимуляции яичников при одноплодной беременности (описание случая) / , , , // Проблемы репродукции. – Москва, 2009. – №1. – С. 72-75.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АлАТ – аланинаминотрансфераза

АПТВ – активированное парциальное тромбопластиновое время

АсАТ – аспартатаминотрансфераза

АТ III – антитромбин III

ВРТ – вспомогательные репродуктивные технологии

ДВС – диссеминированное внутрисосудистое свертывание

Е2 – эстрадиол

ИБ – индуцированная беременность

ИЦН – истмико-цервикальная недостаточность

ПТИ – протромбиновый индекс

ПЭ – перенос эмбриона

СГЯ – синдром гиперстимуляции яичников

СЗРП – синдром задержки роста плода

СПКЯ – синдром поликистозных яичников

СРБ – С-реактивный белок

ССВО – синдром системного воспалительного ответа

СЭФР – сосудисто-эндотелиальный фактор роста

ТВ – тромбиновое время

ТТГ – тиреотропный гормон

УПМ – условно-патогенные микроорганизмы

ФПН – фето-плацентарная недостаточность

ХГ – хорионический гонадотропин

ЦМВ – цитомегаловирус

fТ4 – свободная фракция тироксина

IL – интерлейкин

MTHFR – метилентетрагидрофолатредуктаза

TNF-α – фактор некроза опухоли альфа

vWF – фактор Виллебранда