Применение глюкокортикостероидов в клинической практике (стр. 2 )

Так же, как и триамцинолон, является фторированным препаратом. Один из наиболее мощных ГК: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назначать его на длительный срок. Препарат имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологии (кератит, увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы).

Формы выпуска:

ü  таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);

ü  дексаметазона фосфат, амп мг/мл (даксин, дексабене, дексазон, сондекс).

Бетаметазон

Фторированный ГК, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. Глюкокортикоидная активность в 6 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влияет на углеводный обмен. Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропионат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров, один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и дает быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное действие - до 4 недель и более. Представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно. Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривенно и субконъюнктивально.

Формы выпуска:

ü  таблетки по 0,5 мг (целестон);

ü  бетаметазона фосфат, ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон);

ü  бетаметазона ацетат, амп мг/мл (целестон хронодозе);

ü  ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона: 2 мг в виде фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан, флостерон).

ГЛАВА 3

ФАРМАКОДИНАМИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Молекулярный механизм действия ГК реализуется путем регуляции экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые проявляются при использовании высоких доз препаратов. ГК связываются с цито-плазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.

Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements — GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor — NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Причем, фармакологическая активность ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния на синтез эффекторных белков. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует ферментфосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Важный молекулярный механизм действия ГК связан с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa. Полагают также, что в зависимости от дозы эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. Например, в низких концентрациях (> 1012 моль/Л) ГК реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 и более минут, в средних концентрациях (>109), как геномных, так и рецептор-опосредованных (1—2 мин), и, наконец, в высоких (>104). Наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль начинает играть способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней (несколько секунд).

Эти данные в определенной степени позволяют объяснить развитие противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГК при назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Одной из особенностей ГК является развитие резистентности. Полная устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1:1000 больных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к данным лекарственным средствам, что требует их назначения в высоких дозах. Механизм развития устойчивости к действию стероидов изучен пока недостаточно. Первичная резистентность встречается относительно редко. Она характеризуется снижением числа ГК рецепторов в различных клетках. У больных, как правило, отсутствуют побочные эффекты действия ГК. Причины ее неясны, не исключена роль генетических факторов. Значительно чаще встречается вторичная (приобретенная) резистентность к ГК. Она имеет локальный характер, т. е. наблюдается в зоне воспаления. Предполагается, что резистентность этого типа возникает в результате избыточной продукции провоспалительных цитокинов. Вероятными молекулярными механизмами ее развития являются нарушение транслокации комплексов «гормон-рецептор» из цитоплазмы в ядро и взаимодействие с ДНК. Другими вероятными механизмами приобретенной резистентности являются связывание комплекса «гормон-рецептор» с факторами транскрипции, фосфорилирование стероидных рецепторов, снижение активности деацетилазы гистонов.

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие

Глюкокортикостероиды являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе воспаления:

• Угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), "провоспалительных" цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1), ЦОГ-2, рецепторов эндотелина.

• Стабилизация сосудистой проницаемости.

• Усиление экспрессии липокортина-1

• Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов О2 — хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты).

• Снижение миграции в зону воспаления.

• Индукция липокортина, липомодулина, макрокортина.

• Супрессия NF-кВ и ЦОГ-2.

• Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.).

• Подавление экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов.

• Увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов.

• Снижение синтеза ИЛ-2 и ИФН-g.

• Регуляция тиомопоэза, посредством апоптоза.

• Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных килерных клеток.

• Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах).

Влияние на водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералкортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГК (кортизону и гидрокортизону), в меньшей – полусиснтетическим (преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов – триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона – минералкортикоидная активность отсустствует.

Влияние на углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета.

Влияние на белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.

Влияние на жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса – липогенез.

Влияние на обмен кальция

Глюкокортикостероиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия, гиперкальциурия и остеопороз.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина –II, уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.

Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералкортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Влияние на кроветворение

Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинофилопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния – через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Влияние на эндокринную систему

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении ГК и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, ГК вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютоинезирующего гормона гипофиза.

ГЛАВА 4

ФАРМАКОКИНЕТИКА ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. При местном применении системная абсорбция ГК составляет в среднем 5%.

Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сукцинат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона. В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом – через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Их нельзя вводить внутривенно. В высокой степени ГК связываются с белками плазмы – альбуминами и транскортином (табл. 3).

Таблица 3

Период полувыведения системных глюкокортикостероидов

Препарат	Тmax, ч	Т1/2 из плазмы ч	Т1/2 из тканей ч	Связь с белками плазмы	Путь элиминации
Гидрокортизон	1	0,5-2	8-12	10% с альбумином 70% с транскор-тином	Почечно-печеночный
Преднизолон	1,5	2-4	18-36	90%	Почечно-печеночный
Метилпреднизолон	1,5	2-4	18-36	90%	Почечно-печеночный
Триамцинолон	1-2	3,5-5	24-48	40%	Почечно-печеночный
Дексаметазон	1,5	5	36-54	60-70% (транскор-тин)	Почечный
Бетаметазон	1-2	5	36-54		Почечный

Способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГК и при гипоальбуминемии (возможны увеличение объема распределения и повышение токсичности). ГК метаболизируются преимущественно микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), а также в почках и тканях. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты – гидрокортизон и преднизолон соответственно.

Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения и они оказывают большее противовоспалительное, но и большее угнетающее действие на кору надпочечников. Экскреция метаболитов осуществляется почками, путем клубочковой фильтрации и на 80-90% они реабсорбируются в канальцах. От 3 до 20% дозы экскретируется в неизмененном виде. Небольшая часть (в среднем 0,025%) дозы внутривенно введенного преднизолона выделяется с материнским молоком.

ГЛАВА 5

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Глюкокортикостероиды могут взаимодействовать с множеством лекарственных средств (табл. 4).

Таблица 4

Лекарственные взаимодействия глюкокортикостероидов

Лекарственные средства	Результат взаимодействия	Рекомендации
Барбитураты + ГК	Снижение эффекта ГК	Контроль ответа на терапию ГК
Диуретики + ГК	Гипокалиемия	Контроль уровня калия в крови, при необходимости – препараты калия
НПВП+ГК	Повышение риска НПВП-гастропатии	Наблюдение за побочными эффектами НПВП
Салицилаты + ГК (увеличивается не связанная с белками фракция ГК)	Повышение активности ГК	Коррекция дозы ГК
Лекарственные средства	Результат взаимодействия	Рекомендации
Эритромицин + ГК (замедляется метаболизм ГК в печени)	Повышение активности ГК	Коррекция дозы ГК
Фенобарбитал (индуктор микросомальных ферментов печени) + ГК	Ослабление эффекта ГК	Может понадобиться повышение дозы ГК
Рифампицин + ГК (повышение метаболизма ГК)	Ослабление эффекта ГК	Может понадобиться повышение дозы ГК
Антикоагулянты + ГК;	Ослабление действия антикоагулянтов	Коррекция дозы антикоагулянтов
Гипотензивные ЛС + ГК	Ослабление действия гипотензивных ЛС	Коррекция дозы гипотензивных ЛС
Антидиабетические ЛС + ГК	Ослабление действия антидиабетических ЛС	Коррекция дозы антидиабетических ЛС
Теофиллин + ГК	Усиление действия теофиллина	Коррекция дозы теофиллина
Симпатомиметики + ГК	Усиление действия симпатомиметиков	Коррекция дозы симпатомиметиков
Иммуносупрессанты + ГК	Усиление действия иммуносупрессантов	Коррекция дозы иммуносупрессантов

Антациды уменьшают всасывание ГК при приеме внутрь. Барбитураты, гексамидин, дифенин, карбамазепин, димедрол и рифампицин ускоряют, а изониазид и эритромицин замедляют биотрансформацию ГК в печени. ГК усиливают элиминацию салицилатов, дигитоксина, пенициллина и левомицетина. Несмотря на повышение синтеза факторов свертывания крови под влиянием ГК и вызываемую ими гиперкоагуляцию, непрямые антикоагулянты, фибринолитики и НПВП в сочетании с ГК могут приводить к геморрагическим осложнениям. Это связано с ульцерогенным и эрозивным действием ГК в желудочно-кишечном тракте. Усиливая противовоспалительное действие ГК, НПВП повышают риск развития язв в пищеварительном тракте.

При сочетании ГК с изониазидом есть вероятность нарушений психики.

Трициклические антидепрессанты в сочетании с ГК могут повышать внутриглазное давление, что опасно у больных с глаукомой. При длительном применении снижается противоглаукомный эффект антихолинэстеразных лекарственных средств.

ГК, особенно при длительном применении, усиливают действие адреномиметиков, так как повышают чувствительность адренорецепторов.

Теофиллин, стимулируя высвобождение эндогенных катехоламинов и сенсебилизируя в отношении них миокард, в сочетании с ГК способствует развитию кардиотоксических эффектов. Одновременно теофиллин за счет активации деацетилазы гистонов, приводящей к торможению транскрипции провоспалительных генов, усиливает противовоспалительное действие ГК.

Диуретики и амфотерицин В при сочетании с ГК повышают опасность развития гипокалиемии. При назначении диуретиков вместе с ГК возможно также усиление мочегонного эффекта, но иногда, наоборот, наблюдается задержка натрия.

При длительном совместном применении ГК с азатиоприном повышается риск возникновения миопатии, катаракты и других побочных эффектов. Имеются данные об ослаблении действия циклофосфана при одновременном применении его с ГК. Это объясняется замедлением биотрансформации и уменьшением образования активных метаболитов циклофосфана.

ГК уменьшают гипогликемизирующий эффект сахароснижающих лекарственных средств. ГК повышают толерантность к этиловому спирту, хотя уровень алкоголя в крови не изменяют.

ГЛАВА 6

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Немного глюкокортикоидов, как стакан вина,

могут быть полезными многим (пациентам),

много глюкокортикоидов, как бутылка вина, вредны всем.

Т. Пинкус.

Глюкокортикостероиды сравнивают с обоюдоострым мечом. С одной стороны, они являются препаратами, обладающими мощной терапевтической активностью, которые позволяют быстро добиться положительной динамики состояния пациента, например, уменьшения боли при выраженном суставном синдроме при РА, а с другой, - многочисленные побочные реакции являются причиной обращения к ГК тогда, когда исчерпаны возможности терапии другими лекарственными средствами. Побочные действия ГК принято подразделять на проявления обусловленные гиперкортицизмом (лекарственный синдром Иценко-Кушинга) и связанные с подавлением активности собственной эндогенной гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (табл. 5). Наиболее типичным побочным действием является увеличение массы тела с ожирением верхней половины туловища. Ожирение является следствием анаболического действия ГК на жировой обмен – повышение синтеза триглицеридов, жирных кислот и холестерина с перераспределением жира.

Предполагается, что во многих случаях развитие импотенции и нарушение менструального цикла может быть связано не только с приемом ГК, но и с основным заболеванием.