Применение глюкокортикостероидов в клинической практике (стр. 3 )

Таблица 5

Побочные действия глюкокортикостероидов

Эндокринно-метаболические	Ожирение, лунообразное лицо, отложение жира над ключицами и в области задней поверхности шеи. Угри, гирсутизм или вирилизация. Импотенция, нарушение менструального цикла. Гипергликемия. Задержка натрия, потеря калия. Гиперлипидемия.
Скелетно-мышечные	Системный остеопороз. Асептический некроз. Миопатия.
Желудочно-кишечные	Язва желудка и кишечника, панкреатит.
Сердечно-сосудистые	АГ, дистрофия миокарда, атеросклероз.
Нервно-психические	Нарушение настроения, психоз.
Кожные	Эритема лица, истончение и легкая ранимость кожи, стрии, замедленное заживление ран.
Глазные	Катаракта, глаукома.
Иммунологические	Учащение и утяжеление инфекций.

Не так уж редко возникает гипергликемия, особенно в начале лечения. Она может компенсироваться повышением синтеза инсулина, но в ряде случаев приводит к сахарному диабету.

Задержка натрия (воды) и потеря калия происходит вследствие наличия у некоторых препаратов минералкортикоидных свойств (частота 1-10%).

Длительное лечение ГК может индуцировать атеросклеротическое поражение сосудов, что связывают со способностью ГК вызывать нарушение липидного обмена.

Механизм ишемических некрозов костей не ясен. Предполагается, что гипертрофия жировых клеток костного мозга приводит к внутрикостной гипертензии и нарушению кровотока внутри костной ткани.

Миопатия обусловлена катаболическим действием ГК и встречается у 1-10% больных. Стероидные миопатии проявляются слабостью и атрофией скелетных мышц. Наиболее часто это осложнение вызывает триамцинолон.

ГК способны вызывать язву желудка за счет усиления секреции соляной кислоты и уменьшения продукции слизи и гидрокарбонатов и торможения регенерации эпителия. Стероидные язвы нередко протекают малосимптомно или бессимптомно, манифистируя кровотечением и перфорацией (частота менее 1%). Это осложнение чаще вызывает преднизолон.

Длительное лечение ГК может сопровождаться повышением АД и дистрофическими изменениями миокарда. Артериальная гипертензия обусловлена повышением чувствительности сосудистой стенки к катехоламинам, задержкой натрия и воды (частота 1-10%).

Длительное применение ГК может приводить к различным поражениям кожи. Наиболее характерны: легкая травматизация кожи, ухудшение заживления раневой поверхности, появление стероидных угрей на лице, стрий. Связано развитие кожных проявлений со способностью ГК подавлять синтез коллагена фибробластами кожи. Замедление регенерации тканей связано с антианаболическим и катаболическим действием ГК на белковый обмен – снижением синтеза белков из аминокислот, усилением распада белков.

Поражение сосудистой стенки с развитием «стероидного васкулита» чаще вызывается фторированными ГК (дексаметазоном и триамцинолоном). Характеризуется повышенной проницаемостью сосудов. Проявляется кровоизлияниями в кожу предплечий, слизистые оболочки полости рта, конъюнктиву глаз, эпителий желудочно-кишечного тракта. Повышение свертываемости крови может приводить к образованию тромбов в глубоких венах и тромбоэмболиям.

Лечение высокими дозами ГК может приводить к задней субкапсулярной катаракте и глаукоме.

У многих больных, даже получающих низкие дозы ГК могут развиться повышенная раздражительность и бессонница. Очень тяжелым осложнением является стероидный психоз, который развивается при назначении высоких доз преднизолона – более 30 мг/сутки.

Иммуносупрессивный эффект ГК приводит к учащению и утяжелению инфекций, происходит обострение хронических инфекционно-воспалительных процессов, присоединение вторичной инфекции, туберкулеза, генерализация местной инфекции (частота 10%). Как правило, инфекционные осложнения протекают малосимптомно в связи со способностью ГК устранять клинические проявления воспаления.

Наиболее неблагоприятным последствием длительной ГК терапии является остеопороз. Так, к примеру, риск остеопоретических переломов у пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем 8,6 мг/сут), достигает 33% в течение 5 лет. Развитие остеопороза объясняется замедлением всасывая Са в ЖКТ, усилением синтеза паратиреоидного гормона и усилением резорбции костной ткани, а также прямым угнетающим действием ГК на остеобласты.

Риск появления побочных действий, как правило, повышается с увеличением дозы и длительности применения ГК (табл. 6).

Кроме того, выделяют такое своеобразное побочное действие ГК как синдром отмены, механизм которого не ясен. Синдром отмены может возникнуть вслед за быстрой отменой препарата. Развивается анорексия, тошнота, заторможенность, генерализованные боли в костях и мышцах, общая слабость. Эти симптомы не связаны с гипокортицизмом, напоминают абстиненцию у наркоманов и устраняются возобновлением приема ГК. Подавление оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники отмечено у больных, принимавших даже небольшие дозы ГК в течение нескольких дней.

Таблица 6

Время и условия возникновения нежелательных реакций при использовании глюкокортикостероидов

Время и условия возникновения	Нежелательные реакции
В начале лечения (как правило, невозможно избежать)	Нарушение сна Эмоциональная лабильность Повышение аппетита Повышение массы тела
У больных, относящихся к группам риска, и при сопутствующем применении других препаратов	Гипертензия Гипергликемия (вплоть до развития диабета) Ульцерогенный эффект Угревая сыпь
При поддерживающей или интенсивной терапии (риск снижается при использовании минимальных доз и щадящих режимов)	Кушингоидный синдром Угнетение ГГНС Инфекционные осложнения Остеонекроз Миопатия Нарушение заживления ран
Поздние реакции (возможно, дозозависимые)	Остеопороз Атрофия кожи Катаракта Атеросклероз Задержка роста Жировое перерождение печени
Редкие и непредсказуемые осложнения	Психоз Глаукома Панкреатит

В наибольшей степени угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы отмечается при приеме фторированных ГК – триамцинолона, дексаметазона, бетаметазона, обладающих наиболее продолжительным действием. Считается, что для восстановления нормального синтеза АКТГ и эндогенных кортикостероидов после прекращения лечения требуется около 12 месяцев. На протяжении этого срока в стрессовых ситуациях могут развиться признаки надпочечниковой недостаточности. В этом случае следует назначить ГК вновь на некоторое время.

Методы контроля побочных реакций

Методы контроля побочных реакций представлены в таблице 7. Согласно международным рекомендациям определение минеральной плотности костной ткани следует проводить всем пациентам, которым планируется лечение ГК в течение более 6 месяцев независимо от дозы. У пациентов не получающих антиостеопоретическую терапию, денситометрию следует повторять через каждые 6 месяцев, а у получающих эту терапию – не реже 1 раза в год. Обязательно назначение препаратов кальция (1500 мг) и витамина Д3 (400-800 МЕ в сутки) с момента назначения ГК. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоротических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.

Таблица 7

Мониторинг побочных действий глюкокортикостероидов

Токсические реакции, требующие мониторинга	АГ, гипергликемия, остеопороз, контроль состояния желудочно-кишечного тракта, глаукома, катаракта, инфекционные осложнения и др.
Базовое обследование	АД, костная денситометрия
Наблюдение в динамике	АД каждый визит, контроль полиурии и полидипсии, отеков, одышки, нарушения зрения, динамика массы тела, сахар крови и мочи, электролиты плазмы, денситометрия (1 раз в год), рентгенография легких 2 раза в год, ФГДС, анализ кала на скрытую кровь 1 раз в год.

При длительном применении ГК настороженность следует проявлять также в отношении возможного возникновения асептического некроза костей. При появлении любых «новых» выраженных болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости.

При развитии инфекционных осложнений, необходимо попытаться снизить дозы ГК или если возможно перевести больного на альтернирующий режим. Наиболее часто на фоне приема ГК возникают бактериальные инфекции (пневмонии, сепсис). Основными возбудителями являются стафилококки и грам «-» бактерии кишечной группы. Это надо иметь в виду при выборе эмпирической антибактериальной терапии. Применение ГК повышает риск диссеминации вирусных инфекций. Поэтому при контакте с больным ветряной оспой или опоясывающим лишаем пациент, ранее не болевший ими, в течение 48 часов должен получить специфический иммуноглобулин. При развитии этих инфекций следует провести лечение ацикловиром в течение 7 дней. Если курс терапии ГК превышает 2 недели, то у таких больных не рекомендуется применять живые вирусные вакцины.

Для предупреждения осложнений ГК терапии необходимо придерживаться следующих основных принципов:

1.  Назначать ГК только тогда, когда не достигнут терапевтический эффект другими, менее активными лекарственными средствами. Исключения составляют надпочечниковая недостаточность, адреногенитальный синдром, некоторые ревматические заболевания и неотложные состояния.

2.  За исключением неотложных состояний и специальных показаний применять ГК в соответствии с циркадным ритмом.

3.  Применять системные ГК в минимально необходимой дозе.

4.  Максимально широко использовать альтернирующую терапию.

5.  После достижения желаемого результата дозу постепенно снижать до минимально эффективной.

6.  Использовать ГК средней продолжительности действия.

7.  При курсе лечения более 10 дней отмену ГК производить с постепенным снижением их дозы.

8.  После отмены ГК, которые применялись на протяжении 2-х недель и более, в течение 1,5-2 лет контролировать состояние больного при стрессовых ситуациях. При необходимости проводить защитную терапию ГК.

9.  Больным, получающим ГК, рекомендовать диету, богатую белком и кальцием, с ограничением легко усваиваемых углеводов, поваренной соли (до 5 г/сутки) и жидкости (до 1,5 л в день).

10.  Прием таблетированных ГК после еды для уменьшения их ульцерогенного действия.

11.  Исключение курения и злоупоребления алкоголем.

12.  Умеренные занятия нетравматичными видами физической культуры.

ГЛАВА 7

ПОКАЗАНИЯ и Противопоказания к ПРИМЕНЕНИЮ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Показания к применению:

Ревматология:

ü  СКВ

ü  ДМ (ПМ)

ü  Ревматическая полимиалгия

ü  Смешанное заболевание соединительной ткани

ü  Некоторые формы РА

ü  Болезнь (синдром) Шегрена

ü  ССД

ü  Системные васкулиты и др.

Пульмонология:

ü  Бронхиальная астма

ü  Хроническая обструктивная болезнь легких

ü  Фиброзирующие альвеолиты

Гастроэнтерология:

ü  Неспецефический язвенный колит

ü  Болезнь Крона

ü  Глютеновая энтеропатия

ü  Синдром экссудативной энтеропатии

ü  Некоторые формы хронических активных гепатитов

Нефрология:

ü  Нефротический синдром при хроническом гломерулонефрите

Дерматология:

ü  Псориаз

ü  Экзема

ü  Нейродермит

ü  Контактный дерматит

ü  Себорейный дерматит

ü  Атопический дерматит

ü  Красный плоский лишай

ü  Красная дискоидная волчанка

ü  Эритродермия

Неврология:

ü  Острый неврит зрительного нерва

ü  Острая травма спинного мозга

ü  Рассеянный склероз

Офтальмология:

ü  Ирит, иридоциклит неинфекционной этиологии

ü  Склерит, кератит, увеит неинфекционной этиологии

ü  Тяжелые формы конъюнктивита неинфекционной этиологии

Отолярингология:

ü  Острый и хронический наружный отит

ü  экзема наружного слухового прохода

ü  Аллергический и вазоматорный ринит

Гематология:

ü  Тромбоцитопеническая пурпура и др.

Трансплантология:

ü  Реакция отторжения трансплантата

Противопоказания к применению:

ü  Гиперчувствительность.

ü  Тяжелые инфекции (кроме септического шока и туберкулезного менингита), ветряная оспа, иммунизация живыми вакцинами

Глюкокортикостероиды с осторожностью следует назначать при:

ü  Гипотиреозе

ü  Сахарном диабете

ü  Циррозе печени

ü  Язвенном колите

ü  Язве желудка и 12 п. к.

ü  Психических заболеваниях

ü  Артериальной гипертензии

ü  Застойной сердечной недостаточности

ü  Склонности к тромбообразованию

ü  Глаукоме, катаракте

ü  Туберкулезе

ГЛАВА 8

ВИДЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ

ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

Существует три принципиально различных вида глюкокортикоидной терапии.

Заместительная терапия

Применение ГК при надпочечниковой недостаточности любой этиологии, когда используют физиологические дозы ГК. Для заместительной терапии хронической надпочечниковой недостаточности ГК могут применяться в течение всей жизни. При этом кортизон или гидрокортизон вводятся с учетом циркадного ритма – 2/3 дозы утром и 1/3 дозы вечером. Другие ГК принимают один раз в день утром.

Супрессивная терапия

Применение ГК при адреногенитальном синдроме в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что ведет к подавлению секреции АКТГ и последующему снижению гиперсекреции андрогенов корой надпочечников. В этом случае только 1/3 суточной дозы кортизона или гидрокортизона дается утром, а 2/3 дозы вечером. Другим вариантом является назначение ГК равными дозами 3 раза в день.

Фармакодинамическая терапия

Представляет собой наиболее частый вариант использования ГК, которые при этом также назначают в фармакологических дозах.

Дозы ГК, мг/сутки (в пересчете на преднизолон):

·  Низкие менее 7,5 мг

·  Средние 7,5-30 мг

·  Высокие 30-100 мг

·  Очень высокие более 100 мг

·  Пульс-терапия более 250 мг

Варианты фармакодинамической терапии глюкокортикостероидов:

1. Системная (низкие дозы, высокие дозы, альтернирующая терапия, пульс-терапия, “мини-пульс” терапия, сочетанная (в первую очередь с цитотостатиками).

2. Локальная (внутрисуставное, внутриректальное и др.)

3. Местная (мази, капли, аэрозоль)

ГЛАВА 9

Системная терапия глюкокортиКОСТЕРОидами

В таблице 8 представлены режимы дозирования ГК при системной фармакодинамической терапии.

Таблица 8

Режимы дозирования глюкокортикоидов при системной терапии

Режим дозирования	Показания	Комментарий	Эффектив-ность	НР
Внутрь, низкая доза (менее 10 мг преднизолона) 1 раз в день	Поддержи-вающая терапия	Физиологи-ческая доза, ослабление симптомов болезни	+	+
Средняя доза (более 10 мг преднизоло-на), альтерниирую-щая схема (через день)	Заболева-ния легкой и средней тяжести; поддержи-вающая терапия	Более редкое развитие нежелательных реакций, меньшее подавление ГГНС	++	+
Умеренная/высокая доза 1 раз в день	Контроль активности заболева-ния	Хороший эффект при многих РЗ, меньше НР, чем при разделении на несколько приемов	++	++
Умеренная/высокая доза в несколько приемов	Быстрый контроль активности заболева-ния	Лучший эффект, чем при однократном приеме эквивалентной дозы	+++	+++
«Мини-пульс» (120-240 мг преднизолона в течение 2-5 дней)	Быстрый контроль активности тяжелого заболева-ния	Более быстрый эффект, возможность последующего использования низкой поддерживаю-щей дозы	+++	++

Режим дозирования	Показания	Комментарий	Эффектив-ность	НР
В/м депо-ГК	Ограниченное использование	Временное улучшение состояния	++	++
Внутривенно пульс-терапия мега - дозами метипреда	Неотлож-ная терапия тяжелых, угрожаю-щих жизни состояний	Быстрый эффект, возможность последующего использования низкой поддерживаю-щей дозы	++++	++++

Примечание: ГГНС – гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, НР- нежелательные реакции.

Основной способ назначения ГК – внутрь. Количество препарата в одной таблетке приблизительно отражает соотношение эквивалентных доз различных стероидных гормонов (табл. 1).

При внутримышечном или внутривенном введении ГК они метаболизируются значительно быстрее, в связи с чем, их действие оказывается более кратковременным и в большинстве случаев недостаточным для проведения длительного лечения. Поэтому для получения эквивалентного лечебного эффекта парентерально приходится вводить дозы в 3 и даже в 4 раза больше, чем при назначении внутрь.

Учитывая циркадный физиологический ритм выделения ГК, при постоянном лечении нельзя делить суточную дозу ГК на 3-4 части и принимать через равные промежутки времени, так как при этом возрастает риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы. В то же время, прием ГК в утренние часы снижает опасность угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и развитие остеопороза, поскольку утром гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система наименее чувствительна к супрессивному действию экзогенных ГК. В большинстве случаев большую часть ГК (2/3-3/4) следует принимать утром, а оставшуюся около полудня. Вторым вариантом является прием в виде одной утренней дозы.

Тактика снижения дозы и отмены глюкокортикостероидов

Отмена ГК после длительного приема должна проводиться постепенно. Режим снижения дозы и отмены ГК зависит от длительности приема ГК. При курсе от нескольких недель до нескольких месяцев допустимо снижение дозы на 2,5 мг преднизолона каждые 3-5 дней. При более продолжительном применении необходимо снижать дозу более медленно – на 2,5 мг каждые 1-3 недели. Особую осторожность следует соблюдать при снижении суточной дозы менее 10 мг преднизолона. Ниже представлены возможные схемы снижения дозы ГК (табл. 9).

Таблица 9

Cхема постепенного снижения дозы и отмены ГК

с начальной дозы 40 мг (Shiom E.S., 1992)

День	Доза, мг	День	Доза, мг
А. Снижать дозу по 5 мг через день до 10 мг/день
1	40	7	40
2	35	8	20
3	40	9	40
4	30	10	15
5	40	11	40
6	25	12	10
Б. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до полной отмены ГК в альтернативный день
13	40	25	40
14	7,5	26	2,5
15	40	27	40
16	7,5	28	2,5
17	40	29	40
18	7,5	30	2,5
19	40	31	40
20	5	32	0
21	40	33	40
22	5	34	0
23	40	35	40
24	5	36	0
В. При стабильном состоянии больного снижать по 5 мг через день до дозы 10 мг через день
37	35	43	20
38	0	44	0
39	30	45	15
40	0	46	0
41	25	47	10
42	0	48	0
Г. Снижать по 2,5 мг через день каждые 3 цикла до достижения дозы 2,5 мг через день
49	7,5	58	О
50	0	59	5
51	7,5	60	0
52	0	61	2,5
53	7,5	62	0
54	0	63	2,5
55	5	64	0
56	0	65	2,5
57	5	66	0
Д. Снижать по 1 мг через день в течение нескольких недель или месяцев
Е. Отменить ГК

9.1 «Альтернирующая» терапия