Применение глюкокортикостероидов в клинической практике (стр. 6 )

Таблица 16

Глюкокортикостероиды в лечении больных СКВ

Проявления, обычно контролирующиеся ГК	Проявления, не всегда контролирующиеся ГК
Васкулит	Тромбоз (включая инсульт)
Дерматит	Гломерулонефрит (ХПН,
Серозит	мембранозный гломерулонефрит)
Пневмонит	Психические нарушения
Гломерулонефрит	Миокардит
Гемолитическая анемия	Резистентная тромбоцитопения
Органические мозговые симптомы	Феномен Рейно
Миелопатия
Периферическая нейропатия
"Волчаночный криз"

Как уже отмечалось, начинать лечение ГК ревматических заболеваний в альтернирующем режиме не рекомендуется, но переход на альтернирующий прием ГК весьма желателен при полном подавлении активности болезни в процессе перевода больного на поддерживающую дозу препарата. В процессе лечения ГК очень важно контролировать развитие интеркуррентных инфекций (опоясывающий лишай, мочевая инфекция грамотрицательными бактериями, стафилококки, кандидоз, микобактерии, грибы, цитомегаловирус, Pnevmocystic carine), некоторые проявления которых (например, легочные инфильтраты, лихорадка, неврологические нарушения, пиурия) могут имитировать клинику "обострения" СКВ.

Применение глюкокортикостероидов при полимиозите и дерматомиозите

ГК короткого действия – единственные препараты, которые доказали свою эффективность в лечении дерматомиозита (ДМ) и полимиозита (ПМ). Полный или частичный эффект ГК при этих заболеваниях удается достичь у 75-90% пациентов. Минимальная эффективная доза ГК при ДМ/ПМ должна составлять не менее 1 мг/кг/сутки. Причем, чем раньше начато лечение, тем более вероятно, что оно будет эффективным. Следует знать, что улучшение у больных ПМ/ДМ на фоне лечения ГК начинается не так быстро, как при других СЗСТ, в среднем через 2-4 месяца. Отсутствие хотя бы минимальной динамики клинических и лабораторных показателей на фоне приема преднизолона в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 4-6 недель, является основанием для увеличения дозы препарата. Корректировку дозы проводят постепенно по 0,25 мг/кг, мониторируя клиническую и лабораторную эффективность в течение 2-3 недель. При этом максимальная доза преднизолона при длительном пероральном приеме может составлять 2 мг/кг/сутки. В случае отсутствие эффекта в течение 4 недель, следует еще раз обсудить правильность диагноза и при его подтверждении попытаться найти пути для преодоления стероидорезистентности. Уменьшение дозы ГК желательно начинать после достижения клинико-лабораторной ремиссии, но не раньше чем через 4-6 недель от начала лечения. Нормализация мышечной силы является более адекватным показателем эффективности терапии, чем нормализация КФК, поскольку уровень КФК может быть нормальным у больных с тяжелым поражением мышц, или оставаться повышенным, несмотря на нормализацию мышечной силы. После достижения клинико-лабораторной ремиссии, доза преднизолона постепенно снижается примерно на 10 мг в месяц. Возможна попытка перехода на альтернирующий режим. В большинстве случаев даже при самом благоприятном варианте течения заболевания, общая продолжительность ГК терапии составляет 2-3 года. При этом, только 25 % больных могут полностью отказаться от ГК, а многие вынуждены в течение длительного времени принимать поддерживающие дозы преднизолона, варьирующие от 2,5 до 40 мг/сутки.

Применение глюкокортикостероидов при ревматической полимиалгии

Начальная доза преднизолона составляет 10-20 мг/сутки до нормализации СОЭ и исчезновения симптомов. Затем дозу постепенно снижают по 1,25-2,5 мг/неделю.

Применение глюкокортикостероидо при системных васкулитах

При геморрагическом васкулите показанием к назначению ГК является абдоминальный синдром, буллезная форма заболевания и нефротический синдром. Дозы преднизолона при данных состояниях составляют 1-2 мг/кг/сутки.

ГК являются основным методом лечения гигантоклеточного артериита, артериита Такаясу, а также отдельных системных некротизирующих васкулитов. У больных гигантоклеточным артериитом без нарушения зрения и признаков поражения крупных сосудов адекватная доза преднизолона составляет 20-40 мг/сутки, с нарушением зрения и поражением крупных сосудов – 60-80 мг/сутки. Острое развитие зрительных нарушений является показанием к проведению пульс-терапии метипредом (в/в метипред 1000 мг в течение трех дней) с последующим переходом на поддерживающую дозу в пределах 20-30 мг/сутки. При отсутствии эффекта в течение 2-3 недель первоначальную дозу ГК постепенно увеличивают. Начальная доза ГК должна оставаться без изменений по крайней мере в течение 1 месяца, затем постепенно снижается. Обычно дозу ГК снижают на 5 мг/неделю, а при достижении суточной дозы 15-20 мг по 2,5-1,25 мг/неделю. Продолжительность поддерживающей терапии (5-7,5 мг/сутки) должна составлять не менее 2-х лет, так как более быстрая отмена ГК часто приводит к обострению заболевания у каждого второго пациента.

При узелковом полиартериите ГК обычно назначаются в несколько приемов в дозе 1-2 мг/кг/сутки. После достижения эффекта дозу постепенно уменьшают по 2,5 мг в неделю до поддерживающей.

При неспецифическом аортоартериите в дебюте болезни назначают ГК в дозе 1 мг/кг/сутки в течение 1 месяца, а затем дозу постепенно снижают до поддерживающей (10 мг/сутки). Длительность ГК-терапии и доза препарата зависит от динамики основных клинических и лабораторных признаков активности заболевания. Имеются данные об эффективности ежемесячных курсов пульс-терапии метипредом (10 мг/кг/сутки) в сочетании с циклофосфаном в течение 9-12 месяцев.

ГЛАВА 12

ПРИМЕНЕНИЕ ГЛЮКОКОРТИКОСТЕРОИДОВ

ПРИ заболеваниях органов дыхания

Применение глюкокортикостероидо при бронхиальной астме

Терапевтический эффект ГК при бронхиальной астме (БА) связан с их способностью увеличивать количество b2-адренорецепторов в бронхах, тормозить развитие аллергической реакции немедленного типа, уменьшать выраженность местного воспаления, отек слизистой оболочки бронхов и секреторную активность бронхиальных желез, улучшать мукоцилиарный транспорт, снижать реактивность бронхов. Для лечения бронхиальной астмы ГК применяют как системно, так и местно в виде ингаляций.

Ингаляционные ГК (беклометазон, будезонид, флунизолид, флутиказон) в отличие от системных, оказывают преимущественно местное противовоспалительное действие и практически не дают системных побочных эффектов. Однако могут влиять в высоких дозах на кору надпочечников и обмен веществ в костной ткани. Ингаляционные ГК в рекомендованных дозах в отличие от системных, как правило, не вызывают задержки роста у детей, но при длительном лечении рекомендован антропометрический контроль. Они показаны если необходимость в применении ингаляционных адреномиметиков возникает чаще 2-3 раз в день.

Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа БА, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.

По продолжительности действия ингаляционные ГК подразделяют на:

1)  ГК короткого действия - беклометазона дипропионат (беклазон, бекотид, альдецин, бекло-форте). Суточную дозу этих препаратов следует делить на 4 приема.

2)  ГК продолжительного действия – будесонид (пульмикорт, бенакорт, будесонид форте), флютиказона пропионат (фликсотид), флунизолида гемигидрат (ингакорт). Суточная доза пролонгированного препарата распределяется на 2 приема.

Суточная доза ингаляционного ГК зависит от степени тяжести БА.

ü  При легкой персистирующей степени тяжести – 200-500 мкг/сутки, при необходимости до 800 мкг/сутки.

ü  При средней степени тяжести – мкг/сутки.

ü  При тяжелом течении – мкг/сутки.

Сравнительная характеристика ингаляционных ГК дана в таблица 17. При необходимости одновременного приема ингаляционных ГК с адреномиметиками сначала производят ингаляцию последнего, что обеспечивает лучшее проникновение ингаляционных ГК в бронхи.

Таблица 17

Сравнительная характеристика

ингаляционных глюкокортикостероидов

Препарат	Местная активность	Системная биодоступность (%)	Период полужизни в плазме (час)
Беклометазон	500	< 5	15
Флунизолид	> 100	20	1,6
Триамцинолон	100	Нет данных	2
Будесонид	1000	10	2-2,8
Флутиказон	1000	< 1	17

Высокие дозы ингаляционных ГК назначают при недостаточной эффективности стандартной ингаляционной терапии. Однако следует помнить, что в этом случае возможно угнетение функций коры надпочечников, поэтому пациентам выдают “стероидную карточку” и в стрессовых ситуациях (например, перед оперативным вмешательством) профилактически вводят системные ГК. Они иногда необходимы также при инфекционном заболевании или усилении бронхоконстрикции, когда возникает необходимость в более высоких дозах препаратов и снижена доставка препарата в бронхи малого калибра.

При ингаляционном введении только 10-20% ГК достигают дыхательных путей, в то время как 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. После всасывания в желудочно-кишечном тракте значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму.

Ингаляцию ГК предпочтительнее проводить из аэрозольных ингаляторов с использованием спейсеров большого объема, особенно при необходимости введения больших доз. При применении с помощью спейсера большая часть препарата попадает в нижние дыхательные пути, а не оседает в ротовой полости (значительно реже возникает кандидоз).

Применение препаратов в форме порошка со средствами доставки, активизируемыми вдохом, особенно удобно, если пациент не может использовать аэрозольные ингаляторы.

Местные нежелательные реакции отмечаются редко, как правило, в виде дисфонии и орофарингеального кандидоза. Дисфония обусловлена миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене препарата. Факторами риска развития кандидоза являются неправильное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или ГК внутрь. Меры профилактики: применение препарата перед едой, полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

При длительном применении ингаляционных ГК в высоких дозах возможно развитие глаукомы и катаракты. Высокие дозы бек - лометазона, будесонида и флутиказона могут влиять на обмен веществ в костной ткани (тем не менее повышение риска развития остеопороза не выявлено). Учитывая возможность побочных эффектов, ингаляцилнные ГК нужно применять в минимально эффективных дозах. Следовательно, если симптомы бронхиальной астмы контролируемы на протяжении нескольких недель, дозу препарата постепенно снижают, предупредив пациента, что при обострении или снижении пика скорости выдоха (ПСВ) нужно вернуться к прежней дозе.

Добавление в терапию системных ГК показано только при тяжелом течении БА, не контролируемом приемом ингаляционных ГК, и обострении заболевания. Начальная суточная доза преднизолона, как правило, составляет 30-60 мг в течение нескольких дней с постепенным снижением дозы (если достигается контроль проявлений БА) на фоне одновременной терапии ингаляционными ГК в дозе соответствующей тяжести заболевания.

При постоянных симптомах БА, когда другие противоастматические средства мало эффективны, может возникнуть необходимость в длительном применении системных ГК. В этом случае их назначают на фоне ингаляционных ГК, что позволяет использовать минимальную дозу принимаемых внутрь ГК. Системные ГК лучше принимать однократно в утренние часы (для уменьшения влияния на циркадную секрецию кортизола) в наименьшей дозе, позволяющей достигнуть контроля симптомов БА. Оптимальным считают подбор дозы под контролем пикфлоуметрии. Необходимо подчеркнуть, что преимущество парентеральных форм гормонов перед пероральными не доказано, поэтому пероральный путь введения предпочтительнее.

Краткая характеристика глюкокортикостероидов

для ингаляционного введения

Беклометазон

Является наиболее распространенным ингаляционным ГК и рассматривается как "золотой стандарт". Обладает минимальным системным действием. Тем не менее, при длительном применении беклометазона в дозах мкг/сутки у взрослых пациентов отмечены умеренные явления остеопороза, сравнимые с таковыми при длительном приеме внутрь преднизолона в суточных дозах 5-10 мг.

Дозировка:

ü  ингаляционно - мкг/день в 2-3 приема, причем, имеется тенденция к применению высоких доз препарата;

ü  интраназально - по 100 мкг 2 раза в день в каждую половину носа.

Формы выпуска:

ü  дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50, 100 (альдецин, беклат, бекломет, бекотид) и 250 мкг (беклокорт-форте, беклофорт) беклометазона дипропионата;

ü  бекодиск – особая форма выпуска беклометазона в виде порошка в разовых дозах 100 и 200 мкг, расположенных в ротадисках (блистерах из фольги), которые ингалируются с помощью специального ингалятора (дискхайлера);

ü  дозированные ингаляторы для интраназального введения, содержащие в одной дозе 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль, гнадион).

 

Флунизолид

По местной активности уступает беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, а развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже.

Дозировка:

ü  ингаляционно мкг/день в 2 приема;

ü  интраназально взрослым – по 50 мкг в каждую половину носа 2-3 раза в день, детям – по 25-50 мкг в каждую половину носа 1 раз в день.

Формы выпуска:

ü  дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в одной дозе 250 мкг флунизолида (ингакорт);

ü  дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис).

 

Будесонид

Имеет повышенный аффинитет к ГК рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) и обладает низкой системной биодоступностыо (10-15%), так как почти на 90% инактивируется в печени во время первого прохождения. Меньше влияет на функцию надпочечников, чем беклометазон. При ингаляционном применении будезонид оказывает несколько более сильный эффект, чем беклометазон. Используется в таких же дозах, как и беклометазона дипропионат. Отмечена высокая эффективность будесонида у детей с тяжелой формой острого ларинготрахеобронхита ("ложный круп"). Препарат вводится с помощью стационарного ингалятора (небулайзера) в дозе 2 мг. Эффект развивается в течение 1 часа.

Формы выпуска:

ü  дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт) будесонида;

ü  дозированные интраназальные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 мкг будесонида (ринокорт).

 

Триамцинолон

По глюкокортикоидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон, хотя сам триамцинолон лишь на 20% более активен. Как и другие ингаляционные ГК, быстро инактивируется в печени. Однако вероятность развития системных эффектов выше, чем при применении флутиказона или будесонида.

Дозировка:

ü  ингаляционно – 600-800 мкг/день в 3-4 приема, максимально – 1600 мкг/день; дети в возрасте 6-12 лет – 300-800 мкг/день, максимально – 1200 мкг/день.

Формы выпуска:

ü  азмакорт – дозированный ингалятор со встроенным спейсером, содержащий в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида. Наличие встроенного спейсера удобно для больных.

 

Флутиказон

Новейший ингаляционный ГК. Имеет наибольший аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя будесонид. Обладает мощным местным противовоспалительным действием, в 2 раза более сильным, чем у беклометазона. Флутиказон имеет несколько большую системную активность, чем будесонид (несмотря на более низкую биодоступность), но она проявляется только при назначении очень высоких доз. При использовании флутиказона в виде сухого порошка системные эффекты значительно снижаются. Контролируемые исследования показали, что даже в дозе 2000 мкг/сутки флутиказон не влияет на уровень кортизола в крови.

Используется в 2 раза более низких дозах, чем беклометазон. Но при применении флутиказона значительно быстрее – на 3-5 сутки – улучшается функция легких.

Дозировка:

ü  ингаляционно по 100-500 мкг/день в 2 приема, у детей старше 5 лет максимальная доза 1000 мкг/день.

Формы выпуска:

ü  фликсотид – дозированный ингалятор, содержащий в одной дозе 50, 125 и 250 мкг флутиказона пропионата; ротадиски, содержащие в одной дозе 50, 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата;

ü  фликсоназе - дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона пропионата.

Применение глюкокортикостероидо при ХОБЛ

Длительное лечение ингаляционными ГК не влияет на прогрессирующее уменьшение ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ. Регулярное лечение ингаляционными ГК показано лишь тогда, когда отмечается положительное влияние их, по данным спирометрии, а также у пациентов с ОФВ1 менее 50% и повторяющимися обострениями, требующими лечения антибиотиками или системными ГК. Долгосрочная безопасность и зависимость доза—эффект ингаляционных ГК при ХОБЛ окончательно не выяснены.

Показанием к системной терапии ГК при ХОБЛ является неэффективность максимальных доз средств базисной терапии — бронхорасширяющих препаратов при средней и тяжелой степени тяжести заболевания. Эффективность ГК в качестве средств, уменьшающих выраженность бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ, неодинакова. Лишь у 10 — 30% пациентов при применении ГК улучшается бронхиальная проходимость. Для того чтобы решить вопрос о целесообразности систематического применения ГК, следует провести пробную терапию: 20—30 мг/сут из расчета 0,4—0,6 мг/кг (по преднизолону) в течение 3 недель (прием ГК внутрь). Нарастание ответа на бронхолитики в бронходилатационном тесте на 10% должных величин ОФВ1 или увеличение ОФВ1 по крайней мере на 200 мл за это время свидетельствует о положительном влиянии ГК на бронхиальную проходимость и может быть основанием для длительного их применения. Если при тест-терапии ГК улучшается бронхиальная проходимость (это позволяет эффективно доставлять ингаляционные формы препаратов в нижние отделы дыхательных путей), больным назначают ингаляционные ГК.

В настоящее время не существует общепринятой точки зрения на тактику применения системных и ингаляционных ГК при ХОБЛ.

Доказательства эффективности такого лечения отсутствуют, а побочные эффекты, среди которых особое место принадлежит стероидной миопатии (в т. ч. и дыхательной мускулатуры), снижают функциональные и респираторные показатели. При применении ингаляционных ГК перечень осложнений суживается до грибковой и бактериальной суперинфекции дыхательных путей, но и лечебный эффект наступает медленнее.

Применение глюкокортикостероидо при фиброзирующем альвеолите

ГК составляют основу лечения фиброзирующего альвеолита, особенно если речь идет об активном клеточном процессе без обширного фиброза. Начальная доза преднизолона обычно составляет 1 мг/кг/сутки. Терапевтический эффект развивается в течение 6 месяцев. После достижения ремиссии дозу преднизолона постепенно снижают до поддерживающей. При отсутствии эффекта от ГК назначают цитостатические иммунодепрессанты (азатиоприн или циклофосфан).