Применение глюкокортикостероидов в клинической практике (стр. 5 )

3.  Периартриты, тендиниты, тендовагиниты, бурситы, энтезиты и др. – неинфекционного генеза!

При этом следует учитывать:

·  Методика используется предпочтительно при наличии воспалении в ограниченном числе суставов и/или периартикулярных структур.

·  В случае распространенного поражения препарат вводится в наиболее воспаленные суставы.

·  Локальная терапия ГК также показана при необходимости ликв дации воспаления у пациентов с противопоказаниями к другим видам терапии (лекарственная аллергия, язвенная болезнь в стадии обострения) и при недостаточной эффективности базисного лечения.

Противопоказания к локальной терапии ГК:

1. Локальная и системная инфекция.

2. Патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная антикоагулянтами).

3. «Сухой сустав».

4. Выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз).

5. Асептический некроз, выраженный околосуставной остеопороз, через суставной перелом.

6. Сложный доступ к суставу.

7. Общее тяжелое состояние пациента.

8. Неэффективность предыдущей внутрисуставной терапии.

Выбор препарата ГК для локальной терапии:

1. При выраженном локальном воспалении у больных с хроническими ревматическими заболеваниями – препараты длительного действия.

Дипроспан (бетаметазон):

·  обладает быстрым (1-3 часа) и пролонгированным (4-6 недель) действием,

·  не вызывает местных микрокристаллических реакций,

·  не оказывает местного дистрофического влияния на ткани,

·  рекомендуется для внутрисуставного и периартикулярного введения.

Кеналог (триамцинолон):

·  Длительность действия до 10-14 дней

·  может вызывать микрокристаллический артрит через 6-12 часов после введения.

·  Обладает выраженным местным дистрофическим действием вплоть до атрофии кожи, сухожилий, нервных стволов при повторных введениях.

·  Используется только для введения в полость сустава или бурсы.

2. При умеренно выраженном местном воспалительном процессе – препарат средней длительности действия.

Метипред (метилпреднизолон):

·  Длительность действия до 1-2 недели.

·  Может вызывать через 1-3 часа после введения микрокристаллический синовит.

·  Не вызывает местного дистрофического повреждения.

·  Рекомендуется для внутри – и околосуставного введения.

3. При умеренно и слабо выраженном местном воспалительном процессе – препарат короткого действия.

Гидрокортизон-ацетат:

·  Обладает слабым по сравнению с другими препаратами действием.

·  Длительность эффекта до 1-1,5 недель.

·  Нередко вызывает микрокристаллическое воспаление.

·  Не обладает местным дистрофическим действием.

·  Может назначаться повторно.

Определение дозы ГК для внутрисуставного введения:

·  В крупный сустав (коленный, плечевой) – 1 доза (содержимое 1 ампулы или флакона).

·  В средние суставы (локтевой, лучезапястный, голеностопный) – не более 0,5 дозы препарата.

·  В мелкие суставы – по 0,25-0,2 дозы (0,2 –0,3 мл разведенного в 1 мл препарата).

Определение кратности процедур:

·  Однократная процедура состоит из введения препарата в 1 крупный, или 2 средних, или 3 - 5 мелких суставов.

·  Локальная инъекция ГК – разовая процедура (не более 4-х введений в один сустав в течение года).

·  Вопрос о повторном введении ГК решается индивидуально.

·  Назначение ГК внутри - или околосуставно в виде «курса» недопустимо!

·  В случае недостаточного эффекта возможно повторное введение через 4 - 5 дней. При неэффективности последней – отказ от дальнейшей локальной терапии.

Эффективность использования локальной терапии ГК:

·  Применяется каждому 3-му больному с патологией суставов.

·  Позволяет сократить сроки госпитализации на 5-10 дней.

·  Может применяться не только в стационаре, но и в поликлинике.

·  Противовоспалительный и обезболивающий эффект достигается в% случаев.

Побочные эффекты локальной терапии ГК:

·  Стероидная артропатия и остеонекроз (частое введение ГК).

·  Ятрогенная инфекция (септический артрит).

·  Гемартроз.

·  Разрывы сухожилий.

·  Атрофия тканей, липодистрофия, жировые некрозы, кальцификация.

·  Повреждение нервных стволов.

·  «Постинъекционное» обострение (микрокристаллический синовит).

·  Маточное кровотечение, панкреатит, повышение глюкозы крови.

·  Эритема, ощущение жара, потливость, головная боль.

Концепция стероидной артропатии основывается главным образом на результатах экспериментальных исследований и, как правило, связана со слишком частым введением ГК (чаще 1 раза в месяц).

При тщательном соблюдении асептики и антисептики септический артрит встречается очень редко (1 случай наинъекций).

Имеются данные о том, что после введения ГК прочность сухожилий снижается на 40%. Поэтому в связи с риском разрыва сухожилий, лучше не вводить ГК в область воспаленных сухожилий, особенно спортсменам. Хотя отечественные авторы не приводят данных о случаях разрыва сухожилий после введения ГК по поводу тенденитов.

Другие возможные осложнения связаны с атрофией мягких тканей, особенно часто после введения ГК в мелкие суставы. Описано образование кальцинатов в месте перфорации тканей иглой.

Иногда после внутрисуставных инъекций наблюдается развитие так называемых постинъекционных обострений. Это проявляется нарастанием признаков местного воспаления через несколько часов (максимально через 48) после введения препарата. Усиление местного воспаления может быть связано с кристаллическими свойствами препарата или эффектом консервантов, входящих в состав суспензии.

Практически у всех ГК вводимых внутрисуставно наблюдается и системный эффект, что проявляется уменьшением признаков воспаления в суставах в которые ГК не вводились. Очень редко наблюдаются другие системные эффекты: эозинофилия, лимфопения, у больных сахарным диабетом повышение глюкозы. Описано маточное кровотечение, развитие панкреатита, повышение АД.

Непосредственным эффектом введения ГК может быть эритема лица, ощущение жара, потливость, головная боль, которые встречаются у 10% больных.

ГЛАВА 11

ПРИМЕНЕНИЕ Глюкокортикостероидов ПРИ

НЕКОТОРЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Системное применение ГК является одним из наиболее эффективных методов фармакотерапии ряда ревматических заболеваний (табл. 13).

В системном лечении ГК при ревматических заболеваниях в активную фазу болезни условно выделяют 5 основных фаз:

1. Индукция ремиссии: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе примерно соответствующей 1 мк/кг/сут с 8 часовым интервалом.

2. Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние часы

3. Снижение дозы: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию

4. Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата

5. Профилактика осложнений ГК-терапии (начинается с фазы индукции).

Таблица 13

Основные показания к системному применению глюкокортикостероидов при ревматических заболеваниях

Заболевание	Показания	Преднизолон (доза)
РА	Противопоказания, неэффективность, непереносимость базисной терапии, снизить активность до начала действия базисной терапии, некоторые формы РА в пожилом возрасте. Некротизирующий васкулит. Плеврит/перикардит	10 мг/сутки 1 мг/кг/сутки + ЦФ 1-2 мг/кг/сутки мг/сутки
СКВ/ СЗСТ	Артрит, низкая активность болезни. Умеренная активность Поражение почек и ЦНС	15 мг/сутки 2мг/сут 1 мг/кг/сутки + ЦФ 1-2 мг/кг/сутки
ПМ/ДМ		1 мг/кг/сутки
СШ	Васкулит	1 мг/кг/сутки
ССД	Миозит, плеврит, васкулит, перикардит.	мг/сутки
Ревматическая полимиалгия		10-20 мг/сутки
Узелковый полиартериит, синдром Чарга-Стросса, гранулематоз Вегенера	Умеренная активность Высокая активность	1 мг/кг/сутки 1 мг/кг/сутки + ЦФ 1-2 мг/кг/сутки
Побочные эффекты базисной терапии (Соли золота, Д-пеницилламин и др.)	Лекарственная нефропатия (нефротический синдром), дерматит	15-60 мг/сутки

При назначении ГК при ревматическом заболевании необходимо принимать во внимание несколько общих принципов фармакотерапии, соблюдение которых позволяет повысить эффективность и безопасность лечения (T. W.Behrens u J. S.Goodwin, 1989).

ü  Назначать только по строгим показаниям.

ü  При наличии явных показаний назначать ГК незамедлительно (не пытаться использовать более «мягкие» методы лечения).

ü  Профилактика осложнений (индукция, консолидация, снижение дозы, поддерживающее лечение).

ü  Отдавать предпочтение ГК средней продолжительности действия в оптимальной дозе и на протяжении оптимального времени.

ü  Проводить подбор начальной дозы ГК, длительности терапии и темпов снижения дозы, ориентируясь на стандартизованные клинико-лабораторные параметры активности болезни (не эмпирически).

ü  При необходимости длительного применения ГК быстрее переходить на однократный прием всей дозы в утренние часы, а затем – на «альтернирующий» режим терапии.

ü  Информировать пациента о достоинствах и недостатках ГК – терапии.

ü  Тщательно мониторировать побочные эффекты (лихорадка, легочные инфильтраты, неврологические нарушения, миастения, пиурия, опоясывающий лишай, кандидоз могут имитировать обострение основного заболевания).

ü  Учитывать, что угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы развивается при кратковременном (3 недели) приеме низких доз ГК и сохраняется до 1 года после их отмены.

Применение глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите

  ГК применяются в терапии РА с конца 40-х годов и по-прежнему являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами, потенциально обладающими способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления.

С началом их применения в ревматологии связывали большие надежды, которые сменились периодом разочарований и пессимизма, в связи с большим количеством побочных действий и осложнений, возникающих при их применении.

При оценке "клинической значимости" побочных эффектов ГК следует подчеркнуть, что хотя большинство из них достаточно тяжелые и являются неизбежным последствием ГК терапии, некоторые развиваются реже, чем при лечении другими (симптоматическими и базисными) противовоспалительными препаратами. Необходимо принимать во внимание, что само неконтролируемое ревматоидное воспаление может приводить к развитию ряда тяжелых осложнений, которые в определенной степени напоминают побочные эффекты ГК. Это дает основание предположить, что некоторые осложнения РА, которые рассматриваются как следствие лечения ГК, на самом деле связаны с неадекватной ГК терапией. Под неадекватной ГК терапией подразумевается применение слишком высоких или, напротив, слишком низких доз, неоправданная длительность лечения, монотерапия ГК без сочетанного применения эффективных базисных препаратов, обладающих "стероид-сберегающей" активностью.

Неизбежно развивающиеся тяжелые токсические реакции при длительном приеме высоких (более 20 мг) доз ГК при РА, полностью нивелируют благоприятный эффект лечения. Более того, согласно анализу базы данных (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System - ARAMIS) у пациентов РА, леченных ГК, риск преждевременной летальности в 1,5 раза выше, чем у пациентов, не получавших ГК.

В настоящее время сложились строгие, научно-обоснованные показания к применению ГК при РА: тяжелые формы болезни с висцеритами, васкулитами, с высокой степенью активности заболевания, синдром Фелти или Стилла, отсутствием эффекта от базисной терапии, а в ряде случаев, при осложнениях, связанных с ее применением.

ГК при ревматоидном артрите должен назначать только врач-ревматолог!

Для лечения РА используются почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькортолона) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, хотя он меньше задерживает воду, а дексаметазона – из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости.

Суточная доза преднизолона при РА обычно не превышает 40 мг/сутки, дается в 2-3 приема, 60-70% суточной дозы должны приходиться на первую половину суток.

Эффект от назначения ГК наступает быстро – на 2-3-и сутки, нормализация лабораторных показателей, отражающих активность болезни – через 7-10 дней. В связи с частым развитием синдрома отмены, уменьшение дозы проводят по 2,5 мг, а при назначении небольших доз (15-20 мг) – по 1,25 мг (1/4 табл.) в неделю. Возможно применение интермитирующего приема преднизолона, когда в первый день дается полная доза, а во второй день 30-50% суточной дозы. Доза препарата второго дня подбирается индивидуально и зависит от исходной дозы, длительности приема ГК больным до перехода на интермитирующий прием.

У пациентов с умеренной и минимальной степенью активности заболевания без системных проявлений эффективны низкие дозы преднизолона (10-7,5 мг/сутки или меньше) (табл. 14). Есть данные, указывающие на то, что низкие дозы преднизолона способны не только контролировать активность РА, но и замедлять рентгенологическое прогрессирование заболевания. Однако следует помнить, что после отмены ГК часто синовиты рецидивируют, даже у пациентов, получающих комбинированную терапию двумя или несколькими базисными противовоспалительными препаратами. И многие пациенты с РА становятся функционально зависимы от ГК и вынуждены продолжать их прием в течение длительного времени.

Таблица 14

Показания для использования низких доз глюкокортикостероидов при ревматоидном артрите

Цель	1.  Снизить активность, пока не начнут действовать базисные препараты. 2.  Неэффективность базисной терапии. 3.  Непереносимость базисной терапии. 4.  Замедление рентгенологического прогрессирования?
Ограничения	1.  Развитие побочных эффектов. 2.  Стероидозависимость.

Пульс – терапия ГК при РА проводится редко. Показанием к в/в введению больших доз преднизолона ( мг/сутки) может служить высокая активность заболевания с развитим тяжелых системных проявлений: ревматоидный васкулит, фебрильная лихорадка, полинейропатия, "ревматоидное легкое", перикардит, нефрит, цитопения. Другой возможной точкой приложения пульс - терапии при РА является создание "моста", характеризующегося относительно низкой активностью до начала действия базисных препаратов. Пульс - терапия высокоэффективна у больных с синдромом Стилла, синдромом Фелти. Пульс-терапия ГК позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (3-12 недели) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульс-терапии на рентгенологическое прогрессирование не доказано. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолон 1 г 3 дня подряд, реже - дексаметазон в эквивалентной дозе. В настоящее время обоснована целесообразность применения меньших доз препарата - трехкратное введение по 500 мг метилпреднизолона ("мини-пульс" терапия).

Противопоказаниями к назначению ГК при РА являются: язвенная болезнь желудка и 12 перстной кишки, сахарный диабет, психические заболевания, туберкулез и гнойные инфекции, сердечная недостаточность, неконтролируемая артериальная гипертензия.

Чаще ГК при РА применяют местно в виде внутрисуставных инъекций ГК. Внутрисуставная терапия оказывает влияние только на локальное воспаление и приводит к временному улучшению. Для внутрисуставного введения при РА используют, в основном, пролонгированные формы ГК (кеналог, дипроспан). При правильно спланированной тактике лечения внутрисуставная инъекция ГК пролонгированного действия обеспечивает выраженный эффект на протяжении срока, необходимого для развития противовоспалительного действия базисных препаратов (6 недель и более). Вопрос о необходимости повторных инъекций ГК должен решаться индивидуально. При необоснованно частом локальном введении ГК могут развиваться те же побочные эффекты, что и при системном применении. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГК в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность "базисной" терапии. Эффективность ГК у разных пациентов может существенно отличаться. Если после 1—2 инъекций клиническое улучшение отсутствует или выражено слабо, дальнейшее проведение локальной терапии нецелесообразно.

Показаниями для локальной ГК терапии при РА являются:

ü  наличие противопоказаний к общей базисной терапии или ее непереносимость

ü  стойкий синовит одного или двух суставов, в том числе на фоне полиартрита

ü  при выраженных явлениях артрита со стороны многих суставов – введение ГК в наиболее функционально значимые суставы (коленные, плечевые)

ü  развитие «свежих» контрактур со сроком не более 10-12 месяцев, при сохранении в этих суставах активного воспаления

ü  при моно-олигоартритическом варианте РА

Применение глюкокортикостероидов при системной красной волчанке  

СКВ является примером заболеваний, для лечения которых используется длительный пероральный прием высоких или средних доз ГК. Наиболее эффективными являются ГК короткого действия: преднизолон и метипред. Доза ГК зависит от степени активности заболевания:

Низкие дозы (10 мг/сутки) назначаются в отсутствие активности заболевания в качестве поддерживающей терапии.

Дозы 0,5 мг/кг/сутки (при нефрите не менее 35-40 мг/сутки) рекомендуются при умеренной активности в течение 2-4 недель с постепенным снижением до поддерживающей дозы.

При высокой степени активности СКВ показаны дозы 1 мг/кг/сутки и более (табл. 15). Длительность приема высоких доз ГК (внутрь или пульс-терапия) в зависимости от клинического эффекта колеблется от 4 до 12 недель.

Таблица 15

Тяжелые органные проявления СКВ,

требующие назначения высоких доз глюкокортикостероидов

Органные проявления
Сердечно-сосудистые	Коронарный васкулит Эндокардит Либмана-Сакса Миокардит, тампонада Злокачественная гипертензия
Легочные	Легочная гипертензия Легочные геморрагии Пневмонит Эмболия/инфаркт Интерстициальный фиброз
Гематологические	Гемолитическая анемия Нейтропения (менее 1000/мм3) Тромбоцитопения (менеемм3) Тромботическая тромоцитопеническая пурпура Тромбоз (венозный или артериальный)
Желудочно-кишечные	Мезентериальный васкулит Панкреатит
Неврологические	Судороги, кома Инсульт Поперечный миелит Мононеврит, полиневрит Оптический неврит Психоз Демиелинизирующий синдром
Почечные	Персистирующий нефрит Быстропрогрессирующий нефрит Нефротический синдром
Кожные	Васкулит Диффузная сыпь с изъязвлением
Мышцы	Миозит
Конституциональные	Высокая лихорадка при отсутствии инфекции

Пульс-терапия мега дозами метипреда (1000 мг метипреда в течение трех дней подряд) является эффективным методом лечения, позволяющим достичь быстрого контроля многих проявлений СКВ, а в дальнейшем вести пациентов на более низких дозах ГК. На фоне пульс-терапии быстрое улучшение наблюдается у 75% больных с активным волчаночным нефритом, поражением ЦНС, пневмонитом, полисерозитом, васкулитом, тромбоцитопенией (табл. 16). Ответ на пульс-терапию наблюдается у некоторых больных, резистентных к пероральному приему высоких доз ГК. Предварительные результате свидетельствуют также о том, что повторные процедуры пульс-терапиидня в месяц) являются возможной альтернативой назначения цитостатических препаратов. Очевидно, что длительное лечение высокими дозами ГК (более 0,5 мг/кг/сутки), как правило, приводит к развитию тяжелых побочных эффектов. Поэтому при достижении оптимального эффекта следует незамедлительно начинать снижение дозы ГК. Каждую неделю общую дозу препарата можно уменьшать на 5 - 10%, если это не сопровождается обострением заболевания. Однако у некоторых больных могут развиваться признаки синдрома отмены. При отсутствии эффекта необходимо обсудить вопрос об альтернативных методах назначения ГК (пульс-терапия) или присоединении цитотоксических препаратов.