Применение глюкокортикостероидов в клинической практике (стр. 4 )

Альтернирующая терапия – введение ГК однократно утром (около 8 часов) каждые 48 часов. Цель этой терапии - повышение безопасности лечения за счет уменьшения проявлений синдрома Кушинга и уменьшения угнетения коры надпочечников.

Разработка этого метода лечения основывалась на предположении о том, что противовоспалительное действие ГК длится дольше, чем нежелательные метаболические эффекты. Поэтому может существовать такой ритм приема ГК, при котором в перерыве между приемами препаратов сохраняется их противовоспалительное действие, но уменьшается риск развития побочных эффектов. Предполагается также, что интермиттирующее назначение ГК задает определенный ритм колебаний уровня ГК в крови, стимулирующий нормальный диульнарный цикл, что и может позволить предотвратить развитие синдрома Кушинга и супрессию гипоталамо-гипофизарной оси. Однако не исключается, что уменьшение выраженности побочных эффектов при альтернирующем приеме ГК связано только со снижением общей дозы препарата, что определяется особенностями биодоступности ГК. Действительно, имеются данные о том, что биодоступность преднизолона при пероральном приеме ниже при назначении разовой дозы, чем такого же количества препарата в несколько приемов. В то же время только с этой точки зрения трудно объяснить уменьшение числа побочных эффектов при сохраняющейся эффективности этого варианта ГК-терапии. Использование ГК короткого действия и 48-часовой интервал между приемом препаратов не является эмпирическим. Имеются данные о том, что 36-, 24- и 12-часовой интервалы ассоциируются с угнетением функции надпочечников, а 72-часовой интервал снижает терапевтическую эффективность ГК. Установлено, что альтернирующий режим ГК терапии в определенной степени снижает выраженность клинических проявлений синдрома Кушинга (некоторые соматические и психотические реакции, АГ, задержка роста у детей, повышение чувствительности к инфекции и др.) и в меньшей степени подавляет функцию надпочечников. Ниже представлена одна из возможных схем перехода на «альтернирующий» прием ГК (табл. 10). Положительные свойства альтернирующей терапии проявляются только при длительном лечении ГК. Поэтому ее не следует применять у больных, у которых планируется кратковременное использование этих препаратов, а также в начальной стадии лечения или в период обострения заболевания. Необходимо иметь в виду, что альтернирующий режим не во всех случаях позволяет предотвратить развитие синдрома Кушинга или подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси. Кроме того, у многих больных проведение альтернирующей терапии затруднено из-за ухудшения самочувствия больных в день приема низкой дозы ГК. Медленное снижение большей дозы препарата начинается с 18 дня через каждые 5-7 дней.

Таблица 10

Одна из возможных схем перехода на альтернирующий режим

Дни	Преднизолон (мг)
1-7-й	60
8-й	40
9-й	70
10-й	30
11-й	80
12-й	20
13-й	90
14-й	10
15-й	95
16-й	5
17-й	95
18-й	5

Такую терапию можно использовать в процессе снижения дозы ГК и при проведении поддерживающей терапии.

Для альтернирующей терапии пригодны только ГК средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), после приема одной дозы которых гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система подавляется на 12-36 часов. Нельзя использовать ГК длительного действия (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон), так как даже при их назначении через день риск угнетения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы не уменьшается.

9.2 ПУЛЬС-ТЕРАПИЯ

В начале 70-х годов появились сообщения о возможности подавления отторжения почечного трансплантата путем внутривенного введения больным очень больших доз "мегадоз" ГК. Этот метод получил название "пульс-терапии". Пульс-терапия – быстрое (в течение 30-60 минут) внутривенное введение больших доз ГК. Ее цель – скорейшее достижение эффекта при относительно низкой частоте тяжелых побочных реакций. Методом пульс-терапии вводятся метилпреднизолона гемисукцинат, реже дексаметазон.

При изучении фармакокинетики было обнаружено, что уровень метипреда в плазме при внутривенном введении в течение 1 ч достигает максимума и быстро снижается в течение последующих 6-7 ч. Через 4 дня в периферической крови обнаруживаются только следовые количества активного метилпреднизолона, явно недостаточные для депо-эффектов. Однако при изучении метаболизма меченного изотопами метипреда было показано, что последний очень активно накапливается в различных тканях, особенно эритроцитах, некоторых висцеральных тканях и головном мозге. При этом на основании некоторых косвенных данных было высказано предположение, что метипред обладает способностью в большей степени депонироваться в воспаленных, чем в нормальных тканях. Эти фармакологические свойства метипреда, а также минимальная минералокортикоидная активность позволяют рассматривать его как средство выбора при проведении пульс-терапии. Пульс-терапия приводит к снижению уровня кортизола, что отражает супрессию надпочечников, однако функция надпочечников восстанавливается в течение примерно 4 недель.

Первое сообщение о пульс-терапии при ревматических болезнях обычно приписывают Е. Cathcart et al., которые в 1976 г. использовали этот метод при волчаночном нефрите. Основанием для проведения пульс-терапии явилось сходство морфологических изменений в почках у больного волчаночным нефритом с картиной, наблюдаемой при отторжении почечного трансплантата. Это позволило авторам применить для лечения волчаночного нефрита протокол, ранее разработанный для больных с острым отторжением трансплантата, то есть пульс-терапию ГК.

Необходимо подчеркнуть, что у больных с наиболее тяжелыми формами ревматических болезней, такими, как волчаночный нефрит, ЦНС-люпус, ревматоидный васкулит, системные некротизирующие васкулиты, пульс-терапия ГК обязательно должна сочетаться с активной цитотоксической терапией, в первую очередь циклофосфаном, так как только комбинированная терапия позволяет реально улучшить прогноз заболевания.
  Появились сообщения об эффективности пульс-терапии дексаметазоном у больных РА, а также резистентной тромбоцитопенической пурпурой. Показания к пульс-терапии ГК приведены в таблице 11.

Таблица 11

Показания к пульс-терапии метипредом

Заболевания	Комментарий
СКВ без нефрита (лихорадка, артрит, серозит, миозит, гематологические нарушения)	Классическая (3-х дневная пульс-терапия МП)
+ Волчаночный нефрит	МП+ЦФ ежемесячно в течение года, затем 1 раз в 2-3 месяца
Резистентность к ГК и ЦФ + прогрессирующий нефрит, криоглобулинемия, поражение ЦНС	Синхронное применение плазмафереза и пульс-терапии (СИТ)
Заболевания	Комментарий
Поражение ЦНС при СКВ Судорожный синдром Рецидив судорог поперечный миелит прогрессирующая нейропатия с поражением периферической н. с. и ЧМН вялотекущий нейролюпус (мигрень, нарушение памяти, расстройства сна)	Пульс-терапия МП и ЦФ в течение 5-10 дней (до 10 г МП и 3 г ЦФ) СИТ СИТ ЦФ 400-600 мг + 1 г МП в течение 3-х дней, затем еженедельно 400 мг ЦФ + 250-500 мг МП до улучшения 200-400 мг ЦФ в неделю длительно
Системные некротизирующие васкулиты	В большинстве случаев в сочетании с ЦФ
ПМ / ДМ у взрослых при быстром прогрессировании дисфагии и развитии системных проявлений	Эффективна при ювенильном ДМ, снижает частоту кальциноза
Катастрофический АФС	В сочетании с ЦФ и ПФ
РА (ревматоидный васкулит) “bridge”-терапия? Синдром Стилла, Фелти Осложнения базисной терапии (с-м Лайела, поражение печени, почек)	(+цитостатики?)
БШ (рецидивирующий паротит, выпотной серозит, поражение легких, анемия, тромбоцито-пения, поражение почек, полиневрит)	В сочетании с ЦФ и ПФ
Острый неврит зрительного нерва	МП 1 г в/в, затем внутрь преднизон 1 мг/кг/сутки в течение 11 дней
Острая травма спинного мозга (при давности не более 8 часов)	МП 30 мг/кг в течение не менее 15 минут, а затем со скоростью 5,4 мг/кг/часов

Примечание: МП-метипред, ЦФ-циклофосфан, ПФ-плазмаферез, СИТ-синхронная интенсивная программная терапия

Абсолютным противопоказанием к проведению пульс-терапии мега-дозами ГК является неконтролируемая артериальная гипертензия.

Методики проведения пульс-терапии метипредом

1.)  классическая (3-х дневная)

дни
1	2	3

 

Метипред в дозе 15-20 мг/кг/сутки (но не более 1 г.) вводят в/в капельно на 250 мл физ. раствора или 5% глюкозы в течение 35-45 минут ежедневно 3 дня подряд. Более медленное введение существенно снижает клиническую эффективность, в основном за счет снижения иммуносупрессивного эффекта. Быстрое введение, за 10-15 минут, может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности. У больных с ДВС синдромом, тромбозом в капельницу добавляют гепарин 5 тыс. ЕД. В сопроводительную терапию входит также поляризующая смесь или панангин и седативная терапия по показаниям.

2) комбинированное применение пульс-терапии метипредом и ЦФ

Эта методика состоит из классической 3-х дневной пульс-терапии метипредом с добавлением циклофосфана (ЦФ) во второй день из расчета 15-20 мг/кг/сутки (но не более 1 г.). ЦФ разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят в/в капельно в течение 35-45 минут. Для уменьшения токсического действия ЦФ возможно назначение больному обильного питья.

3) программное применение пульс-терапии (до 18 месяцев)

А.

9

месяцы

С целью повышения эффективности пульс-терапии, в ряде случаев ударные дозы метипреда назначаются ежемесячно в течение 6-12-18 месяцев.

Б.

9

месяцы

Для усиления воздействия на иммунопатологические процессы к программное назначению пульс-терапии метипредом добавляют циклофосфан.

Наиболее мощное воздействие на патогенетические основы и механизмы развития некоторых ревматических заболеваний оказывает синхронное программное применение плазмафереза и пульс-терапии метипредом и циклофосфаном. На первом этапе проводится 3-5 сеансов плазмафереза с интервалом 2-3 дня, сразу после каждого сеанса внутривенно капельно вводится метипред, после 2 сеанса к метипреду добавляется циклофосфан. На 2-м этапе один сеанс плазмафереза синхронно с метипредом и циклофосфаном в стандартных дозировках проводится ежемесячно в течение 6-12 месяцев. Механизм действия СИТ связан со стимуляцией пролиферации лимфоцитов, индуцированной удалением аутоантител с помощью плазмафереза и последующим подавлением стимулированного клона ударными дозами циклофосфана.

4) синхронное программное применение плазмафереза и пульс-терапии (до 6-12 месяцев)

дни

месяцы

2-й этап

1-й этап

 

Одним из преимуществ пульс-терапии ГК является относительно низкая частота побочных действий. Те или иные побочные действия регистрируются примерно у половины пациентов, которым проводили пульс-терапию ГК, однако серьезные осложнения регистрируются довольно редко (табл. 12). Наиболее часто наблюдается повышение АД. Полагают, что мониторинг АД должен быть обязательным компонентом ведения больных на пульс-терапии, а неконтролируемая АГ – абсолютное противопоказание для этой процедуры. Смертельные исходы, зарегистрированные при проведении пульс-терапии, как полагают, были связаны с сочетанным приемом диуретиков и быстрым введением препарата (менее 20 минут). Таким образом, пульс-терапию не следует сочетать с приемом диуретиков, способными индуцировать электролитные нарушения.

Таблица 12

Побочные эффекты и осложнения пульс-терапии метипредом

Побочные эффекты	Частота	Профилактика	Лечение
Тахикардия	часто	Седативные средства, В - блокаторы	Седативные средства, анаприлин
Гиперемия лица	часто	Седативные средства	Седативные средства
Изменение вкуса	часто	-	-
Транзиторное повышение АД	часто	Контроль АД	Гипотензивные
Транзиторная гипергликемия	часто	Контроль уровня глюкозы	-
Эмоциональное возбуждение	редко	Седативные средства	Седативные средства
Брадикардия	редко	нет	Кофеин, сульфокамфокаин
Гипотония	редко	нет	Норадреналин, дексаметазон
Икота	редко	нет	атропин
Осложнения
Артриты крупных суставов	редко	нет	НПВП
Анафилаксия	Крайне редко	анамнез	Норадреналин, дексаметазон
Некупирующая-ся икота	Редко	-
Внезапная смерть	Крайне редко	Противопоказания: пожилой возраст, болезни сердца	реанимация

ГЛАВА 10

ВНУТРИСУСТАВНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ

Глюкокортикостероидов

Внутрисуставные инъекции и инфильтрация мягких тканей ГК используются для лечения широкого круга заболеваний опорно-двигательного аппарата:

*  Ревматоидный артрит (у взрослых или ювенильный).

*  Микрокристаллические артропатии (подагра и псевдоподагра).

*  Артрит при системных заболеваниях соединительной ткани

*  Острый травматический артрит

*  Остеоартрит

*  Синовит коленного сустава, возникающий после артропластики тазобедренного сустава с противоположной стороны

*  Серонегативные спондилоартропатии

*  Другие заболевания с воспалением суставов

*  Периартрит плечевого сустава (адгезивный капсулит, замороженное плечо).

*  Синдром Титца

*  Фибромиалгия?

Показания к внутрисуставному и периартикулярному введению ГК:

1.  Активный артрит, особенно с выпотом в полость сустава.

2.  Реактивный синовит различного генеза.