Состояние репродуктивной системы женщин на фоне противоэпилептической терапии (стр. 3 )

Согласно представленным нами данным, у больных с эпилепсией на фоне приема ПЭП репродуктивная функция не страдала. Высокий процент искусственного прерывания беременности -70,7% - в данной группе женщин указывает на необходимость использования высокоэффективных методов контрацепции у женщин с эпилепсией, принимающих ПЭП.

Среди предъявляемых жалоб наиболее часто встречались: нерегулярные менструации у 25 женщин (23,4%), дисменорея у 13 женщин (13,1%). Реже отмечались тянущие боли внизу живота у 7 женщин (6,5%), обильные менструации у 3 женщин (2,8%), предменструальные кровянистые выделения и диспареуния у 2 женщин (1,9%). Тщательно проведенное ультрасонографическое исследование не позволило нам выявить каких-либо изменений органов малого таза, таблица 3.

Таблица 3. Размеры матки и яичников по данным ультразвукового исследования

	Длина	Толщина	Ширина	Объем, см3
Матка, см	4,59 (0,1)	3,4 (0,09)	4,26 (0,12)	-
Правый яичник, см	3,46 (0,08)	2,14 (0,07)	2,24 (0,13)	8,02 (1,01)
Левый яичник, см	3,2 (0,08)	1,97 (0,07)	2,36 (0,15)	7,9 (1,1)

Результаты объективного обследования и гинекологического осмотра свидетельствуют о нормальном соматическом и гинекологическом статусе обследованной группы больных.

На момент наблюдения 57 из 107 больных (53,3%) находились в медикаментозной ремиссии, т. е. приступы отсутствовали на фоне лечения ПЭП более 1 года, у 12,1% больных приступы были редкие. Таким образом, можно констатировать, что более чем у 65,4% больных приступы контролировались на фоне лечения, таблица 4.

Таблица 4. Частота приступов эпилепсии

Частота приступов	Все обследованные, n=107
Абсолютное	%
Медикаментозная ремиссия	57	53,3
Редкие приступы (1-2 приступа в год)	13	12,1
Умеренная частота приступов (1 приступ в 1-3 месяца)	20	18,7
Частые приступы (более 2-х в месяц)	17	15,9

Ремиссия с равной частотой наблюдалась при парциальной и идиопатической эпилепсии.

Для выявления возможной связи между нарушениями ритма менструаций и медикаментозной ремиссии на фоне проводимой противоэпилептической терапии нами проведен анализ частоты встречаемости гинекологической патологии в выделенных подгруппах больных. В группе женщин с олигоменореей (25 человек), в медикаментозной ремиссии на фоне приема ПЭП находилось 12 женщин (48%). Из них принимали монотерапию вальпроатовой кислоты 6(50%) женщин, карбамазепин у 2(16,6%) женщин, новые антиконвульсанты – 3(25%), на фоне приема политерапии (вальпроаты в сочетании с ПЭП нового поколения) 1(8,3%) пациентки. Фармакорезистентная форма эпилепсии установлена у 1 (4%) женщины на фоне приема карбамазепина. Продолжались судорожные приступы на фоне приема антиконвульсантов у 13 женщин (52%): при приеме новых ПЭП у 4 (30,8%) женщин, у 3(23,1%) на фоне политерапии (вальпроаты и новые антиконвульсанты), у 2(15,3%) принимающих вальпроаты, 4 (30,8%) на фоне приема карбамазепина.

Также был проведен сравнительный анализ эффективности контроля приступов при применении разных схем терапии, таблица 5.

Таблица 5. Частота приступов у женщин, принимающих ПЭП,

по группам

Частота приступов	Группа ВПК n=23 (%)	Группа КБЗ n=24 (%)	Группа новых АЭП n=36 (%)	Группа политерапии n=24(%)	р
Медикаментозная ремиссия	19/23 82,6%	14/24 58,3%	18/36 50%	6/24 25%	Р ≥0,05
Редкие приступы (1-2 раза в год)	1/23 4,3%	-	9 /36 25%	4/24 17%	Р ≥0,05
Приступы умеренной частоты (1 в 1-3 мес)	2 /23 8,7%	4/24 16,7%	5 /36 14%	7 /24 29%	Р ≥0,05
Частые приступы (более 2-х в месяц)	1 /23 4,3%	6 /24 25%	4 /36 11%	7 /24 29%	Р ≥0,05
Эффективность лечения (контроль приступов)	20/23 87%	14/24 58%	27/36 75%	10/24 42%	Р ≥0,05

Таким образом, характер нарушения ритма менструаций не зависел от того, находилась ли больная в медикаментозной ремиссии или же у нее отмечались эпилептические припадки. Полученные нами данные явились основанием для проведения в дальнейшем сравнительного анализа и уточнения влияния отдельных групп противоэпилептических препаратов менструальную функцию.

У каждой третъей больной (28%) на фоне приема вальпроевой кислоты наблюдались задержки менструации, которые сочетались с различными побочными эффектами: увеличение массы тела у 3-х (13%) женщин на 7- 18 кг, тремор рук (1), гирсутизм, акне (1). Полученные нами данные согласуются с мнением многих ученых. На фоне приема вальпроевой кислоты отмечаются различные нарушения менструального цикла (J. Y.Kim, 2007). Есть данные о развитии метаболического синдрома на фоне приема вальпроатов (G.Luef , 2002; J. Y.Kim, 2007). Для уточнения патогенетического механизма олигоменореи мы изучили параметры ЛГ, ФСГ, пролактина, эстрадиола, прогестерона и тестостерона у этой категории больных.

У женщин, получающих вальпроаты, в 21,7% (в каждом четвертом случае) нами отмечена стойкая ятрогенная гиперпролактинемия, (Прл 1021±0,8мМЕ/л), при его показателе по группе в целом 635±93мМЕ/л. Снижение содержания в крови Е2 в сочетании с гиперпролактинемией нами отмечено у 5(21,7%) женщин. Соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в подавляющем количестве случаев составило ≤1 (50%), только у одной пациентки оно было равно 2,5. Концентрация прогестерона в 1 фазу менструального цикла у 5 (21,7%) женщин было ниже нормативных показателей (0,64±0,02 нмоль\л) в рамках ановуляторного цикла, что также объясняется наличием у них гиперпролактинемии. У 11(47,8%) значения прогестерона на 21-23 дни цикла были ниже нормативной границы (1,7±0,7нмоль\л) в рамках недостаточности желтого тела. Уровень тестостерона по группе составил 2,1±0,3, в среднем до 3,7±0,4нмоль\л. Повышение тестостерона нами установлено у 5 (21,7%) женщин, страдающих гиперпролактинемией.

Все описанные данные обуславливают олигоменорею и признаки гиперандрогении. Тестостерон вызывает увеличение секреции пролактина, но в значительно меньшей степени, чем эстрогены. Прогестерон приводит к повышению как пролактина, так и ЛГ, эффект опосредован через ГнРГ. (, 2001; 2002). Нарушение менструального цикла при гиперпролактинемии достигает 85%: 27 % из которых составляет олигоменорея, 58% - аменорея (, 1997). Некоторые исследователи связывают нарушения в репродуктивной сфере у женщин с эпилепсией с судорожной активностью (D. K.Chen, 2005). Судорожная активность может способствовать снижению уровня сывороточного допамина, что ведет к увеличению секреции пролактина и ЛГ(A. G.Herzog, 1986; C. L. Ernst, 2002).

У женщин на фоне приема препаратов карбамазепина соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в подавляющем количестве случаев составило ≤1 (у 20 человек, 83,3%), у одной пациентки было равно 2,4. Незначительное транзиторное увеличение Прл в 1 или 2 фазе менструального цикла мы отметили у 3 (12,5%) женщин (790±25 мМЕ/л), при его показателе по группе в целом 540±25 мМЕ/л. У 20 (83,3%) женщин, принимающих препараты КБЗ, уровень Е2 в 1 фазу цикла был значительно меньше нормы, у 8(33,3%) также было и во 2 фазу менструального цикла. Крайне низкие значения прогестерона (1,02±0,03 нмоль/л) в 1 фазу менструального цикла выявлено у 20(83,3%) женщин, эта тенденция сохранилась у 8(33,3%) женщин при исследовании прогестерона во 2 фазу цикла (в среднем 3,1±0,05 нмоль/л). Увеличение тестостерона установлено у 4 (16,7%) женщин, принимающих препараты КБЗ, при этом в двух случаях у пациенток был нерегулярный ритм менструаций. В двух случаях нами установлена вторичная нормогонадотропная аменорея и в двух случаях – олигоменорея с менархе, сопряженная с яичниковой гиперандрогенией в группе КБЗ.

На фоне приема противоэпилептических препаратов нового поколения

соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла в среднем равнялось 0,95.

У 7 (19,4%) в 1 и во 2 фазу менструального цикла было выраженное снижение содержания Е2 в крови. У 15 (41,6%) в 1 фазу также был снижен прогестерон (0,54±0,01нмоль/л), во 2 фазу цикла у 4 (11,1%) женщин (1,7±0,5 нмоль/л). Повышение Прл установлено у 9 (25%) женщин и составило в среднем 875± 81 мМЕ/л. Увеличение содержания тестостерона в среднем до 3,2±0,67 пмоль/л отмечено у 9 женщин (19,9%), при этом у 7 пациенток также диагностирована гиперпролактинемия. Таким образом, для пациенток, получающих препараты нового поколения, в каждом четвертом случае характерно развитие ятрогенной функциональной гиперпролактинемии, которая клинически реализовалась нарушением ритма менструаций по типу олигоменореи.

У каждой четвертой пациентки (25%), получавшей политерапию, также выявлялась гиперпролактинемия, средний уровень которой составил 938+-87 мМЕ\л, при этом все эти пациентки страдали нарушением ритма менструаций по типу олигоменореи. Соотношение ЛГ/ФСГ в 1 фазу менструального цикла у подавляющего большинства женщин составило ≤1. Гипоэстрогения выявлена у 4 (16,7%) женщин. Прогестерон ниже нормы во 2 фазу у 4 (16,7%) женщин. Незначительное повышение тестостерона установлено у 4 (16,7%). В основном в этой группе прослеживались овуляторные циклы, средний показатель прогестерона по группе - 34 нмоль/л. Средние значения тестостерона 1,6±0,6 нмоль/л.