Состояние репродуктивной системы женщин на фоне противоэпилептической терапии (стр. 4 )

У каждой четвертой больной, применяющих вальпроаты и политерапию, нами отмечено повышение пролактина в пределах 900-1200 мМЕ/л.

Таблица 6. Результаты средних значений пролактина у женщин с гиперпролактинемией на фоне приема различных ПЭП

	Пролактин, мМЕ/л	Р
Группа ВПК, n=5	1021 ±85 мМЕ/л	Р КБЗ ≤0,05; Р нов. ПЭП ≤0,05 Рполитерапия ≥ 0,05
Группа КБЗ, n=3	540±25 мМЕ/л	Р ПВК ≤0,05; Р нов. ПЭП ≤0,05 Рполитерапия ≤0,05
Группа новых ПЭП, n=9	875 ±81 мМЕ/л	Р ПВК ≤0,05; Р КБЗ ≤0,05 Рполитерапия ≥ 0,05
Группа политерапии, n=6	938 ± 87 мМЕ/л	РПВК ≥ 0,05; Р КБЗ ≤0,05 Р нов. ПЭП ≥ 0,05

Согласно анализу показателей таблице 6, а также частоты выявляемой гиперпролактинемии по группам (группа ВПК – гиперпролактинемия у 21,7 %, группа КБЗ – 12,5%, новые ПЭП – 25% и группа политерапии – 25%) можно сделать вывод, что по уровню пролактина и по частоте встречаемости гиперпролактинемии пациентки, получающие вальпроевую кислоту, не отличались от пациенток, получающих политерапию. Наименее выраженной и реже встречаемой гиперпролактинемия была в группе женщин, принимающих карбамазепина. По полученным данным можно сделать вывод, что более редко и мягкое нарушение дофаминового обмена (гиперпролактинемия) встречается в группе КБЗ. Только у пациенток на фоне КБЗ регулярный ритм менструаций отмечен в 91% случаев, в то время как прием препаратов вальпроевой кислоты, новых ПЭП и комбинированной терапии сопровождался развитием олигоменореи в 28%, 19,4% и 29,2% случаев соответственно.

Эпилепсия является одним из немногих заболеваний в неврологии при котором при условии правильного выбора противоэпилептического препарата в 70-80% случаев можно добиться эффективного результата – прекращения судорожных припадков и других симптомов (, , 2005).

По современным данным, гиперпролактинемия на фоне приема ПЭП является скорее функциональной и не требует никакого дополнительного лечения (J. Bauer, 2008). Мы полностью разделяем эту точку зрения и не считаем необходимым проведение специального лечения при гиперпролактинемии на фоне противоэпилептической терапии у женщин с эпилепсией.

Несмотря на то, что по нашим данным на фоне использования новых ПЭП отмечено повышение уровня пролактина (875±81 мМЕ/л) и нарушения ритма менструаций (19,4%), препараты именно этой группы по данным литературы имеют наименьшее влияние на репродуктивную сферу женщин с эпилепсией.

У женщин, получавших несколько препаратов антиконвульсантов, начало заболевания приходилось на возраст менархе, длительность заболевания и приема лекарственной терапии была достоверно продолжительнее, чем у женщин, получавших монотерапию. Это объясняется более ранним началом и тяжелым течением эпилепсии у женщин, которым требуется прием нескольких препаратов для достижения полного контроля над приступами.

По данным литературы на фоне приема ПЭП могут развиваться такие осложнения, как преждевременное истощение яичников (P. Klein, 2006), увеличение уровня андрогенов в крови (N. L. Rasgon, 2005). Однако, согласно нашему исследованию уровень тестостерона на фоне монотерапии составлял 1,6-2,2 нмоль\л, а в группе политерапии 2,1- 2,7 нмоль/л (р≥0,05), что полностью совпадает с точкой зрения J. Isojärvi, 1990. Повышение уровня тестостерона нами выявлено в 21,7 % и составило 3,75±0,05 нмоль/л.

Из многочисленных литературных данных за последние 15 лет видно, что пока нельзя сказать однозначно о влиянии определенных лекарственных препаратов на уровни гормонов, их предшественников и метаболитов. В проведенном нами исследовании мы получили однозначные данные только о влиянии различных ПЭП на повышение уровня пролактина и развитие сопряженного с ним нарушения ритма менструаций по типу олигоменореи.

Особый интерес представляет изучение влияния половых гормонов на развитие катамениальной эпилепсии у женщин. В этиологии наследственный фактор эпилепсии нами установлен в группе женщин, страдающих катамениальной формой эпилепсией у 5,7% (р=0,037). Пациентки с катамениальной эпилепсией (15 женщин, 13%) были достоверно старше (средний возраст 30,5±5,6 лет) и имели большую продолжительность заболевания эпилепсией и приема ПЭП (16,7±4,1 лет) по сравнению с женщинами с другими формами эпилепсии (средний возраст 24,9±5,8 лет, длительность заболевания 10,1±6,2 лет) (р=0,001 и р=0,0002 соответственно). Взаимосвязь возраста женщин и катамениальной эпилепсии подтверждена нами и при проведении корреляционного анализа (р=0,0003). Как известно, частота овуляторных циклов с возрастом снижается, поэтому данные о взаимосвязи катамениальной формы эпилепсии и возраста можно расценить следующим образом. Возможно, что при ановуляторных циклах колебания гормонов не столь выражены, но этих колебаний достаточно для снижения уровня прогестерона и снижения порога возбудимости в головном мозге, что объясняет связь катамениальной формы эпилепсии с возрастом. Также хорошо известно об относительной гиперэстрогении и относительном дефиците прогестерона, развивающегося с возрастом. В таком случае антиконвульсивное действие прогестерона ослабевает и проконвульсивное влияние эстрогенов на головной мозг реализуется, проявляя себя в повышении относительной частоты судорожных припадков в зависимости от фазы менструального цикла. По нашим данным уровень прогестерона составил 29,5±0,02 нмоль/л.

Таким образом, можно сказать, что эпилепсия и прием противоэпилептических препаратов является отдельным фактором риска различных нарушений репродуктивного здоровья женщин. Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные овуляторные менструальные циклы или недостаточность лютеиновой фазы. В зависимости от препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7% случаев. Следует помнить, что эпилептические приступы в основном дебютируют преимущественно с раннего возраста, совпадая с пре - и постпубертарным периодом. Для того чтобы ответить на вопрос – являются ли изменения в состоянии репродуктивной системы у женщин с эпилепсией ятрогенными, вызванными побочными эффектами приема противоэпилептических препаратов или нет, необходимо провести крупное масшабное рандомизированное плацебо контролируемое исследование, в которое включены были бы женщины с эпилепсией, не принимающие противоэпилептические препараты. Однако это противоречит основным положением о тактике ведения данной категории больных. Лекарственная терапия при эпилепсии обязательна по жизненным показаниям.

Выводы

1.  Женщины с эпилепсией чаще обращаются к гинекологу в возрасте 25,7±0,6 лет, при средней продолжительности заболевания 10,9 ± 0,7 лет, в то время как дебют заболевания совпадает с периодом становления репродуктивной системы 14,8 ± 0,59 лет. В 62 % случаев для них характерны парциальные формы заболевания (криптогенные и симптоматические), в каждом втором случае (57%) преобладает височные формы эпилепсии.

2.  Наследственная предрасположенность по эпилепсии отмечена у каждой 5 женщины (21,5%), при этом наиболее часто она представлена у женщин с идиопатической генерализованной эпилепсией (34,3%) и только в 15,6% при парциальных формах заболевания.

3.  Преморбидным фоном для развития эпилепсии являются: черепно-мозговые травмы (18,7%), асфиксия в родах (20,5%), оперативные роды (15,4%) , а также быстрые, стремительные, преждевременные роды и многоплодная беременность (12,8%).

4.  Для женщин с эпилепсией характерно раннее менархе (23,4%), нарушения менструального цикла по типу олигоменореи (23,4%), крайне редко – вторичная нормогонадотропная аменорея.

5.  Для больных с эпилепсией на фоне приема различных групп ПЭП характерны нормальные гормональные соотношения в рамках овуляторного менструального цикла или цикла с недостаточностью лютеиновой фазы. Однако в зависимости от используемого вида препарата в 12-29,2% случаев может формироваться различной степени выраженности гиперпролактинемия и гиперандрогения в 16,7-21,7 % случаев.

6.  На фоне приема противоэпилептических препаратов стойкая медикаментозная ремиссия (53,3%) или редкие эпилептические приступы (12,1%) достигаются у подавляющего большинства женщин, при этом характер нарушений ритма менструаций не зависит от контроля приступов. Катамениальные приступы эпилепсии отмечаются у 13,1% женщин. Ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы различаются в зависимости от группы противоэпилептического препарата.

7.  Для различных групп противоэпилептических препаратов характерно развитие однотипных ятрогенных осложнений в виде гиперпролактинемии, степень выраженности и частота представленности которых зависела от фармакологических свойств препарата. Наиболее благоприятной группой в плане развития гиперпролактинемии (уровень пролактина 540±25 мМЕ\л) и частоты ее представленности (12,5%) оказались карбамазепины. У пациенток, получавших эту терапию в 91% случаев менструальный цикл был регулярным. На фоне приема вальпроевой кислоты, новых ПЭП и политерапии развивалась умеренная гиперпролактинемия с уровнями пролактина от 875 до 1021 МЕ\л, (р <0,05), сопровождающаяся в 19,4-29,2% олигоменореей.

Практические рекомендации

1. Регулярное наблюдение у невролога-эпилептолога и гинеколога девочек, имеющих наследственную предрасположенность по эпилепсии (особенно если родители страдают ювенильной миоклонической эпилепсией, абсансами или приступами grand mal пробуждения, у пробандов и потомства отмечается чаще один и тот же тип приступов) и девочек с отягощенным перинатальным анамнезом - родовой травмой или асфиксией в родах, которые приводят к ишемизации и эпилептогенному повреждению мозга; обязательное проведение им электроэнцефалограммы при подозрении на возможность наличия судорожных припадков.

2. Выявляемые у женщин, страдающих эпилепсией, ятрогенные осложнения со стороны репродуктивной системы в виде гиперпролактинемии и\или гиперандрогении не требуют специальной медикаментозной коррекции.

3. При выборе метода контрацепции у данной категории больных целесообразно назначать им внутриматочную систему Мирена.

4. Женщины с эпилепсией требуют совместного диспансерного наблюдения невролога-эпилептолога и акушера-гинеколога.

Перед планируемой беременностью приоритет при выборе противоэпилептического препарата отдавать группе новых ПЭП, а в консультирование женщин необходимо включать психопрофилактику (объяснение сути заболевания, необходимость выполнения медицинских рекомендаций и назначений). Необходим прием фолиевой кислоты в дозе 4-5 мг\сутки, что в 10 раз превосходит средне терапевтический режим.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1.  , , Иванов здоровье женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. – 2006. - с. 191.

2.  , , Курилова репродуктивной системы женщин на фоне приема ПЭП//Материалы конгресса «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний». – М., 2007. - с. 567-568.

3.  , , Кунькина гормонального статуса женщин репродуктивного возраста, страдающих эпилепсией//Сборник научных трудов кафедр МГМСУ. - М., 2008. - с. 12-17. .

4.  , , Коваленко беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией //Сборник научных трудов кафедр МГМСУ. – М., 2008. - с. 7-11.

5.  , , Курилова антиэпилептических препаратов на репродуктивное здоровье женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. - 2008. - с. 205-206.

6.  , , Иванов ведения беременности и родов у женщин, страдающих эпилепсией//Проблемы репродукции. Специальный выпуск. – 2009. - с.54.

7.  , , Казначеева противоэпилептических препаратов на репродуктивную систему женщин// Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. – М., 2009. - с. 101-102.

8.  , , Жидкова состояния репродуктивной системы женщин с эпилепсией//Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. – М., 2009. - с. 102-103.

9.  , , Казначеева контрацепции у женщин с эпилепсией//Материалы Научно-практической конференции, приуроченной к 20-летию Клинического госпиталя МЧС ГУВД по г. Москва. – М., 2009. - с. 103-105.

10.  , , Казначеева анамнестических данных, соматического и гинекологического статуса женщин с эпилепсией на фоне приема ПЭП//Материалы II межрегиональной научно-практической конференции акушеров-гинекологов и перинатологов «Актуальные проблемы современные акушерства, гинекологии и перинатологии». – Белгород, 2009. – с. 91-93.

11.  , , Златорунская и материнство// Новая аптека. – 2009. - №3. - с.89-93.

12.  , , Казначеева механизмы влияния эпилепсии и антиэпилептической терапии на репродуктивное здоровье женщины//Проблемы репродукции. - 2009. - №2. –- с. 13-17.

13.  , , Кожокару потенциал женщин, страдающих эпилепсией//Журнал неврологии и психиатрии им. . – 2009.-№11. – с. 31 – 36.

14.  , , Карлов на фоне приема противоэпилептических препаратов у женщин с эпилепсией./Проблемы репродукции. Специальный выпуск. -2010. - с. 194.