Генетика адипокинов: Секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома (стр. 2 )

Увеличение массы как висцеральной, так и подкожной ЖТ при ожирении сопровождается увеличением среднего размера адипоцита, но только до определенного предела. При тяжелых случаях ожирения происходит увеличение числа адипоцитов за счет их дифференцировки из преадипоцитов. До последнего времени считалось, что преадипоциты, служащие предшественниками дифференцированных клеток ЖТ, находятся внутри этой ткани. В 2006 году было показано, что клетки-предшественники адипоцитов расположены внутри других тканей человека, прежде всего в составе костного мозга [19]. Сигналы дифференцировки адипоцитов, в том числе жирная диета и лекарственные препараты из группы тиазолинедионов (например, росиглитазон), вызывают миграцию этих предшественников внутрь ЖТ и формирование новых адипоцитов [19]. Интересно, что указанные клетки-предшественники могут давать начало как преадипоцитам и дифференцированным адипоцитам, так и клеткам эндотелия, одновременно создавая сосудистую базу кровоснабжения для увеличивающейся ЖТ. Схема миграции и дифференцировки клеток-предшественников адипоцитов представлена на рис.1.

Кроме адипоцитов, ЖТ включает в себя и другие типы клеток, в том числе макрофаги и моноциты. Доля макрофагов в ЖТ возрастает пропорционально среднему размеру адипоцитов и индексу массы тела (BMI) [20]. По-видимому, макрофаги мигрируют внутрь ЖТ в ответ на действие фактора ингибирующего миграцию макрофагов (MIF), секретируемого как преадипоцитами, так и зрелыми адипоцитами пропорционально массе жировой ткани [21]. Популяция макрофагов ЖТ, без сомнения, участвует в создании и поддержании состояния хронического системного воспаления, характерного для больных ожирением и метаболическим синдромом [22]. Макрофаги ЖТ экспрессируют поверхностные маркеры активации, в том числе CD68, CD87 и IL12A [20]. В серии недавно проведенных исследований Fain и соавторов было показано, что макрофаги и стромальные клетки ЖТ секретируют основную массу активных белков, впоследствии распространяемых кровотоком по всему организму. Так, высвобождение IL-8, MCP-1, VEGF, TGF-β1, IL-6, PGE(2), TNF-α, катепсина S, фактора роста гепатоцитов HGF, IL-1β, IL-10, резистина, C-реактивного белка CRP и антагониста рецептора интерлейкина-1 IL-1Ra происходит за счет нежировых клеток адипозы [23]. Однако, сами по себе адипоциты также нельзя сбрасывать со счетов – эти клетки синтезируют PAI-1, MCP-1, IL-8 и IL-6 примерно в таком же количествах, что и лептин [23].

Эксперименты по совместной культивации клеточных линий макрофагов и адипоцитов неизменно приводят к значительному усилению продукции про-воспалительных цитокинов, сопровождающемуся одновременным снижением продукции противовоспалительных молекул. Поскольку описанная индукция не требует прямого контакта между ко-культивируемыми клетками, наиболее вероятным сигналом к изменению баланса цитокинов также служат секретируемые молекулы. Таким образом, внутри ЖТ в большей степени инфильтрированной макрофагами реализуется само-усиливающий провоспалительный сигнальный каскад, представляющий собой порочный круг, который, наряду с устойчивостью к инсулину, составляет основу метаболического синдрома.

Адипокины и цитокины, производимые жировой тканью

Биологически активные молекулы, производимые ЖТ играют важную роль в поддержании хронического системного воспаления развивающего в периферических тканях больных ожирением и метаболическим синдромом. Важно понимать, что различные адипокины могут оказывать как позитивное, так и негативное влияние на энергетический баланс и тканевый гомеостаз. Более того, указанные эффекты могут быть тканеспецифичными: к примеру, анорексигенный гормон ЖТ лептин усиливает процессы фиброза печени и других органов [24]. Некоторые адипокины преимущественно влияют на рост и дифференцировку адипоцитов, в то время как другие противодействуют развитию устойчивости к действию инсулина или препятствуют отложения триглицеридов в паренхиме печени.

Молекулярные механизмы действия адипокинов изучены в недостаточной степени. Известно, что один и тот же адипокин может обладать как паракринным, так и аутокринным действием. Конкретный механизм действия адипокина опосредован связыванием с набором мембранных рецепторов, расположенных как на клетках ЖТ, так и на клетках других периферических органов. Аутокринное действие адипокинов может приводить к выраженным качественным и количественным изменениям спектра других производимых активных молекул (Рис. 2, [25], с изменениями).

В дополнение к этой, и так уже достаточно сложной, картине, другие периферийные органы, например, кишечник и желудок, также выбрасывают в кровоток активные молекулы, модулирующие функцию адипоцитов и уровень секреции ими адипокинов и цитокинов. Во многих случаях, точное место производства этих активных молекул остается неизвестным. Например, недавно было показано, что меланокортины, участвующие в поддержании гомеостаза энергии на уровне гипоталамуса, также присутствуют и в общем кровотоке. Периферические противовоспалительные эффекты меланокортинов играют активную роль в предотвращении ишемических процессов [26], а таrже регулируют артериальное давление [27].

В оставшейся части данного обзора будут рассмотрены примеры периферийного действия активных молекул, производимых ЖТ. Особое внимание будет уделено эффектам, имеющим отношение к развитию метаболического синдрома и его вторичных осложнений, в том числе неалкогольного жирового перерождения печени (NAFLD).

Адипонектин

Адипонектин, также известный под названиями AdipoQ и Acrp30, является одним из наиболее интересных гормонов ЖТ, поскольку его производство у больных ожирением значительно понижено [Рис. 3, [25], с изменениями]. Как и лептин, адипонектин синтезируется исключительно адипоцитами. Адипонектин структурно сходен с коллагенами и фактором комплемента C1q. В крови адипонектин циркулирует в виде комплексов, представляющих собой тримеры, гексамеры и более крупные конгломераты, образующиеся в результате модификации аминокислотных остатков его коллагено-подобного домена [28]. Тримеры и гексамеры адипонектина различаются по их способности активировать сигнальные каскады. Потеря массы тела приводит к относительному увеличению доли высокомолекулярных форм адипонектина и снижению доли тримеров. Уровень высокомолекулярного адипонектина в крови пропорционален уровню высокоплотного холестерина (HDL) [29]. Оба известных рецептора адипонектина, AdipoR1 и AdipoR2, присутствуют на поверхности адипоцитов. Интересно, что в ЖТ больных ожирением количество рецептора AdipoR1 снижено. Данное снижение подвергается компенсации в результате успешного снижения веса на 12 кг и более [30]. Таким образом, увеличение массы ЖТ сопровождается не только снижением производства адипонектина, но и подавлением прохождения анипонектинового сигнала.

Экспериментальные данные свидетельствуют о защитной роли адипонектина, предотвращающей устойчивость к действию инсулина, атеросклероза и общих воспалительных процессов. Генетические исследования выявили два блока неравновесного сцепления, расположенных внутри локуса адипонектина человека. 5'- концевой блок, определяемый полиморфным сайтом -11391G>A, оказывает умеренный статистически значимый эффект на концентрацию адипонектина в крови. 3'-концевой блок, определяемый полиморфным вариантом +276G>T, в значительной степени ассоциирован с устойчивостью к действию инсулина и коронарной болезнью сердца. Так, гомозиготное состояние более редкого Т аллеля связано с низким индексом устойчивости к действию инсулина, определяемым по модели HOMA (p<0.0001) и пониженным риском развития ССЗ (OR=0.55, 95%CI 0.38-0.80) по сравнению с другими генотипами [31]. В ряде исследований показано, что концентрация адипонектина в сыворотке крови определяется не только аллельными состояниями самого гена ADIPOQ, но и влиянием аллельных состояний других генов человека, вклад которых составляет от 39 до 70% [32]. Одним из генов-кандидатов такого рода является уже упомянутый нами ген PPARG.

Не исключено, что полиморфные состояния генов, кодирующих рецепторы адипонектина AdipoR1 и AdipoR2, также влияют на устойчивость к действию инсулина и риск ССЗ. Tри описанных варианта гена ADIPOR2 (+795G/A, +870C/A и +963C/T) неравновесно сцеплены между собой и составляют единый гаплотип, ассоциированный с высоким уровнем сывороточного адипонектина и низкой концентрацией триглицеридов и липоротеинов очень низкой плотности (VLDL) [33]. Популяционные исследования, проведенные во Франции, показали, что данный гаплотип модифицирует риск развития диабета типа II [34].

Некоторые наблюдения указывают на наличие прямого влияния адипонектина на прохождение сигнала от рецептора инсулина. В частности, адипонектин ускоряет транслокацию транспортера глюкозы GLUT4 к мембране клетки [35]. Другие фармакологические эффекты адипонектина включают в себя снижение содержания свободных жирных кислот в сыворотке крови, а также размеры депо триглицеридов в мышцах и печени. Одним из механизмов данного процесса является адипонектин-зависимая индукция ацил-CoA оксидазы и белков семейства UCP [36]. Адипонектин также активирует киназы AMPK-α1 и -α2, что приводит к снижению скорости глюконеогенеза, ускорению окисления жирных кислот и облегчению течения диабета [37]. В добавление к вышесказанному, адипонектин усиливает биогенез митохондрий, активность цитрат-синтазы и окисление в них пальтмитата. Эти процессы сопровождаются снижением производства активных производных кислорода (ROS) [3]. Адипонектин подавляет сигналы, вызывающие гипертрофию миокарда [38] и воспаление выстилки сосудов [39], тем самым оказывая благоприятный эффект на сердечную мышцу. Данные о паракринных физиологических эффектах адипонектина суммированы на Рис.3.

Механизмы аутокринного действия адипонектина описаны в значительно меньшей степени. Известно, что адипонектин способен регулировать как секреторную функцию адипоцитов, так и их дифференцировку. В частности, обработка адипоцитов адипонектином снижает общей объем производства IL-6, IL-8, GRO-α, MCP-1, а также провоспалительных белков макрофагов (MIP)-1α, и -1β [40]. Эти наблюдения поддерживают гипотезу об участии снижения уровня адипонектина, характерного для больных ожирением в процессе разбалансировки производства других адипокинов и цитокинов, приводящем к появлению устойчивости к действию инсулина и МС.