Генетика адипокинов: Секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома (стр. 4 )

Один из физиологических эффектов висфатина заключается в снижении уровня глюкозы в крови – в этом смысле действие висфатина подобно действию инсулина (Рис. 4). Показано, что висфатин связывает рецептор инсулина и активирует его, в частности висфатин стимулирует фосфорилирование субстратов рецептора инсулина IRS-1 и IRS-2 [75,76]. В дополнение к инсулиноподобному действию висфатин также обладает ферментативными свойствами. Димеризованный висфатин, известный под названием NAMPT (никотинамид-фосфорибозилтрансфераза) синтезирует мононуклеотид никотинамида (NMN), необходимый для функционирования пути биосинтеза NAD+ и активации SIRT1 [77]. Стоит заметить, что SIRT1 служит функциональным регулятором транскрипционной программы митохондриального окисления жирных кислот и контролирует экспрессию адипонектина [78]. Имеются доказательства, что SIRT1 и висфатин способствуют увеличению продолжительности жизни путем усиления компенсаторных ответов клетки на стресс, в том числе на окислительный стресс, развивающийся в результате нарушений метаболизма жирных кислот [79]. С другой стороны, влияние висфатина на общее состояние больных с метаболическим синдромом нельзя назвать однозначно положительным – в одном из недавних исследований было показано, что висфатин активирует лимфоциты человека, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов IL-1β, TNF-α и IL-6, а также синтез ко-стимулирующих трансмембранных молекул CD54, CD40 и CD80 [80]. Способен ли висфатин стимулировать секреторную функцию ЖТ, остается неизвестным.

Некоторые часто встречающиеся в популяции варианты гена PBEF1, кодирующего висфатин, влияют на патофизиологию ожирения и диабета типа II, в том числе на концентрации инсулина и глюкозы в сыворотке крови [81], а также пропорцию аполипопротеина В в составе липопротеинов очень низкой плотности [81]. Минорный аллельный вариант -948C>A гена PBEF1 ассоциирован с повышенным риском развития диабета типа II, и более высокими уровнями сывороточных маркеров воспаления у здоровых лиц с нормогликемией [82].

Несмотря на относительно четкие генетические тенденции, многочисленные попытки анализа корреляций содержания висфатина в сыворотке крови и различных количественных параметров метаболического синдрома, а также сопровождающих заболеваний дали противоречивые результаты. Например, исследования индийской популяции показали, что у больных диабетом типа II уровень висфатина в сыворотке значительно выше, чем у здоровых лиц (P < 0.008), однако после того, как были приняты во внимание индекс массы тела (BMI) и охват талии вышеуказанная корреляция потеряла значимость [83]. В другом исследовании, направленном на исследование эффектов переедания, регрессионный анализ позволил выявить корреляцию уровня висфатина в сыворотке крови с концентрацией жирных кислот, измеренной натощак (P < 0.001) [84]. Было также показано, что концентрация висфатина в сыворотке в результате переедания снижается, однако ассоциации концентрации висфатина и параметров метаболизма глюкозы выявлено не было [84]. Исследование, проведенное на материале больных ожирением, подвергшихся гастропластике показало, что резкая потеря веса сопровождается повышением концентрации висфатина в крови и снижением устойчивости к действию инсулина [85]. Повышение уровня висфатина сопровождает процесс ухудшения переносимости глюкозы в третьем триместре беременности [86]. Исследование Fernandez-Real с соавторами не позволило обнаружить зависимости между концентрациями висфатина и чувствительностью к глюкозе, однако привело к обнаружению четких корреляций между уровнями висфатина и прогепсидина (R =0.40, P < 0.0001), а также других параметров, влияющих на метаболизм железа [87].

В ряде работ было исследование влияние висфатина на физиологические параметры, отражающие состояние сердечно-сосудистой системы и почек. Так, Takebayashi с соавторами показали, что концентрация висфатина пропорциональна логарифму скорости выделения альбумина с мочой и обратно пропорциональна степени сохранности функции эндотелия и уровню альдостерона [88]. Axelsson с соавторами показали, что у пациентов с хроническими заболеваниями почек уровень висфатина в сыворотке зависит от степени почечной недостаточности, но не от общей массы ЖТ [89]. В то же время было показано, что высокий уровень висфатина указывает на повышенный уровень растворимого маркера повреждения эндотелия VCAM-1 [90]. Высокая концентрация висфатина в сыворотке связана с наличием системного низкоуровневого воспаления. Это наблюдение было сделано в результате обследования выборок пациентов с язвенным колитом и болезнью Крона [91], а также женщин с множественными кистами яичников [92].

Апелин, продуцируемый ЖТ и, также как и висфатин, циркулирующий в сыворотке крови, подавляет секрецию инсулина путем связывания с рецептором APJ, экспрессирующимся в β-клетках островков Лангерганса [93]. Выработка апелина адипоцитами снижается во время голодания, и вновь усиливается в ответ на прием пищи и инъекции инсулина [74]. Вдобавок к действию, оказываемому на клетки поджелудочной железы, апелин способен понижать артериальное давление путем индукции NO-зависимой вазорелаксации и подавления чувства жажды [94]. На клетки сердечной мышцы апелин действует как положительный ионотроп, и способен вызвать их сокращение [94]. В настоящее время горячо дискутируется вопрос о вовлеченности апелина в развитие гипертрофических состояний сердечной мышцы и связанных с этим заболеваний [95]. Некоторые наблюдения указывают, что снижение уровня апелина сопровождает развитие уремического статуса, а не развитие заболеваний сердечной мышцы как таковых [96]. Тем не менее, вовлеченность апелина в развитие ССЗ нельзя исключить, поскольку этот белок оказывает митогенное, хемотаксическое и противоапоптозное действие на клетки эндотелия сосудов [97]. Экспрессия апелина усиливается в условиях низкого парциального давления кислорода [98]. По одной из гипотез, апелин способствует компенсации миокарда и других тканей, находящихся в условиях гипоксии. Одним из подтверждений этой гипотезы служит наличие связи между присутствием гомозиготного варианта -154G в составе промотора гена AGTRL1, кодирующего рецептор апелина APJ и повышенного риска инфаркта головного мозга (OР= 2.00, P = 0.006) [99].

В отличие от ССЗ, влияние апелина на основной компонент метаболического синдрома, устойчивость к действию к инсулину, не подлежит сомнению. Так, уровень апелина в сыворотке больных ожирением повышен [74]. После снижения веса в результате гастропластики снижается и уровень апелина. Как у лиц с устойчивостью к действию инсулина, так и у больных диабетом типа II, базовый уровень апелина в сыворотке повышен по сравнению со здоровыми лицами (P<0.05 и P<0.01). Уровень апелина в сыворотке крови, измеренный натощак, коррелирует с индексом массы тела (BMI), уровнями инсулина и фибриногена, а также концентрацией холестерина и липопротеинов низкой плотности [100]. Двухнедельный курс внутрибрюшинных инъекции апелина приводит к снижению массы тела мышей, а также улучшению параметров устойчивости к действию инсулина в отсутствие прямого эффекта на количество потребляемой пищи. Снижение веса сопровождается усилением секреции адипонектина и подавлением производства лептина. Благотворные эффекты инъекций апелина также частично объясняются индукцией экспрессии генов UCP1 и UCP3, служащих маркерами базового расхода энергии и экспорта жирных кислот. Действие генов семейства UCP, в свою очередь, приводит к повышению скорости дыхания, температуры тела и других параметров базового обмена [101].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ЖТ является активным эндокринным органом, значительно увеличивающимся в размерах при ожирении и усиливающим свою секреторную функцию. Белки, секретируемые адипоцитами и стромальными компонентами ЖТ, называют адипокинами. Эти белки играют центральную роль в развитии метаболического синдрома (МС), одним из главных компонентов которого является устойчивость переферийных тканей к действию инсулина и низкоуровневое системное воспаление. Адипокины и другие про-воспалительные медиаторы, производимые ЖТ, служат основой для развития вторичных патологий, сопровождающих МС, прежде всего ССЗ и NAFLD (Рис. 5). Существенный вклад в развитие указанных заболеваний вносят полиморфные состояния генов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Reaven G. M. Banting lecture 1988. Role of IR in human disease // Diabetes. - 1988. – Vol. 37. - P. 1595-1607.

2. Marchesini G., Marzocchi R., Agostini F., Bugianesi E. Nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome // Curr. Opin. Lipidol. - 2005. – Vol. 16. №. 4. - P. 421-427.

3. Chitturi S., Farrell G. C. Etiopathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis // Semin. Liver Dis. - 2001. – Vol. 21, №. 1. - P. 27-41.

4. Bayoumi R. A., Al-Yahyaee S. A., Albarwani S. A., et al. Heritability of determinants of the metabolic syndrome among healthy Arabs of the Oman family study // Obesity (Silver Spring). – 2007. – Vol. 15. №. 3. – P. 551-556.

5. Fisher J. O., Cai G., Jaramillo S. J. et al. Heritability of hyperphagic eating behavior and appetite-related hormones among hispanic children // Obesity (Silver Spring). – 2007. – Vol. 15. №. 6. – P. 1484-1495.

6. Watanabe R. M., Valle T., Hauser E. R., et al. Familiality of quantitative metabolic traits in Finnish families with non-insulin-dependent diabetes mellitus. Finland-United States Investigation of NIDDM Genetics (FUSION) Study investigators // Hum. Hered. – 1999. - Vol. 49. №. 3. – P. 159-168.

7. Bastarrachea R. A., Kent J. W. Jr, Rozada G., et al. Heritability and genetic correlations of metabolic disease-related phenotypes in Mexico: preliminary report from the GEMM Family Study // Hum. Biol. – 2007. – Vol. 79. №. 1. – P. 121-129.

8. Kahn R., Buse J., Ferrannini E., Stern M. The metabolic syndrome: time for a critical appraisal. Joint statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes // Diabetologia. - 2005. – Vol. 48. №. 9. - P. 1684-1699.

9. Marin P., Andersson B., Ottosson M., et al. The morphology and metabolism of intraabdominal adipose tissue in men // Metabolism. - 1992. – Vol. 41. №. 11. - P. 1242-1248