Генетика адипокинов: Секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома (стр. 1 )

УДК 575.174.015.3

Генетика адипокинов: Секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома

Анна Вячеславовна Баранова, Адрес электронной почты: *****@***edu

Molecular and Microbiology Department, College of Sciences,

George Mason University, Fairfax, VA, USA

Российский Центр Медицинской Генетики Российской Академии Медицинских Наук, Москва, Россия

АННОТАЦИЯ:

Подкожная и висцеральная жировая ткань (ЖТ) – это не просто депо хранения жирных кислот, а активный эндокринный орган, подвергающийся гиперплазии и значительно изменяющий свои функции при ожирении. Адипокины и другие белки, секретируемые адипоцитами и стромальными компонентами ЖТ, играют центральную роль в развитии устойчивости тканей периферии к действию инсулина и метаболического синдрома (МС). Редкие аллели генов, кодирующих адипокины, вносят существенный вклад в развитие компонентов МС. Одним из главных последствий МС является установление низкоуровневого системного воспаления, поддерживаемого синтезом про-воспалительных растворимых молекул, происходящем в ЖТ. ЖТ выбрасывает про-воспалительные молекулы в кровоток, который распространяет их по органам периферии, содержащим соответствующие рецепторы. Адипокины и про-воспалительные молекулы, производимые ЖТ, служат основой для развития вторичных патологий, сопровождающих МС, прежде всего сердечно-сосудистых заболеваний и неалкогольного жирового перерождения печени. В данном обзоре подробно рассмотрены физиологические эффекты адипонектина, лептина, резистина, висфатина и апелина и доказательства вклада полиморфных состояний их генов в развитие заболеваний сопровождающих МС.

Adipokine genetics: Unbalanced protein secretion by human adipose as the cause of the metabolic syndrome

Ancha Baranova

Russian Center for Medical Ceneitics, RAMS, Moscow, Russia

Molecular and Microbiology Department, College of Sciences,

George Mason University, Fairfax, VA, USA

ABSTRACT:

Subcutaneous and visceral adipose compartments are active endocrine organs that undergo hyperplastic changes and significantly enhance their function in obesity. Adipokines and other proteins secreted both by adipocytes and stromal cell play central role in the development of the peripheral insulin resintance (IR) and the metabolic syndrome (MS). The most important consequence of MS is low-level systemic inflammation supported by adipose-specfic synthesis of pro-inflammatory soluble molecules. Pro-inflammatory signals are secreted into the bloodstream and spread to peripheral tissues that contain receptors for these signaling molecules. These signals provided by adipose stimulate the development of the secondary complications of the metabolic syndrome, including cardiovascular diseases and non-alcoholic fatty liver disease. In this review we describe physiological effects of adiponectin, leptin, resistin, visfatin and apelin and evedences for an influence of the minor alleles of adipokine encoding genes on the development of the secondary complications of MS.

Клинические проявления метаболического синдрома и оценки генетического вклада в развитие его компонентов

В качестве самостоятельного заболевания метаболический синдром (МС) впервые был описан в 1988 году [1]. Клинически, МС представляет собой сочетание целого ряда взаимосвязанных симптомов, в том числе центрального ожирения, устойчивости к действию инсулина (инсулин-резистентности, или ИР), повышенного артериального давления, высокой концентрации триглицеридов в крови, а также снижения уровня липопротеинов высокой плотности (high-density lipoproteins, или HDL). В свою очередь, МС способствует развитию вторичных осложнений центрального ожирения, в особенности сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и диабета типа II. В дополнение к вышеуказанным заболеваниям, МС играет роль в этиологии синдрома обструктивного апноэ сна, нарушений эрекции, множественного кистоза яичников и различных злокачественных опухолей.

Не так давно к списку заболеваний сопутствующих МС было добавлено не-алкогольное жировое перерождение печени (nonalcoholic fatty liver disease, или NAFLD), а также наиболее агрессивная форма этого заболевания, не-алкогольный стеатогепатит (NASH), нередко приводящий к фиброзу или циррозу печени. Эпидемиология, патогенез и терапия NAFLD следуют тем же тенденциям, что и другие заболевания, ассоциированные с МС [2]. Центральным патологическим звеном, связывающим NAFLD и МС, служит устойчивость к действию инсулина [3].

Многие параметры, определяющие МС, в значительной степени являются наследуемыми, то есть определяются конкретными аллелями в составе индивидуальных генотипов. Так, оценки вклада генетических компонентов составляют 68% для общей массы тела и индекса массы тела (BMI), 63% для сывороточной концентрации липопротеинов высокой плотности, 55% для сывороточной концентрации лептина, 53% дял процента жировой ткани (ЖТ) и сывороточной концентрации холестерина, 51% для сывороточной концентрации инсулина и регулярного потребления пищи, не связанного с голодом, 43% для сывороточной концентрации триглицеридов, 40% для охвата талии, 38% для диастолического давления крови и 28% для чувствительности к действию инсулина [4-7]. Коэффицент наследуемости МС в целом соcтавляет 0.38 [6].

Несмотря на очевидную важность МС в структуре заболеваемости населения, диагностические критерии этого синдрома далеки от совершенства. Похожие, но не идентичные критерии диагностики МС были предложены Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ), Национальной Экспертной Панелью США по определению, оценке и лечению повышенного уровня холестерина в крови (ATPIII), Международной Федерацией Диабета (IDF), Европейской Группой по изучению инсулин-резистентности (EGIR) и Американским Колледжем Эндокринологии. В 2005 году проблема параллельного существования множества неидентичных клинических определений МС была поднята и детально освещена в совместном заявлении Американской Ассоциации Диабета (ADA) и Европейской Ассоциацией по Изучению Диабета (EASD) [8]. Указанный обзор, а также многие другие работы неоднократно подчеркивали необходимость введения дополнительных критериев диагностики МС. Одним из таких критериев может стать сывороточный профиль растворимых белковых молекул, синтезируемых и секретируемых жировой тканью.

Структура жировой ткани и генетические факторы, определяющие ее количество

Жировая ткань (ЖТ) взрослого человека в основном состоит из подкожного жира и висцерального жира, расположенного в полости живота. С точки зрения метаболизма и секреции, два типа жировой ткани существенно различаются между собой. В частности, висцеральная жировая ткань примерно на 50% легче абсорбирует меченые триглицериды, чем подкожная [9]. Общепринято, что масса висцеральной жировой ткани является гораздо более точным диагностическим критерием, позволяющим оценить риск развития ССЗ, чем масса подкожного жира [10]. Количество висцеральной ЖТ у человека в значительно большей степени контролируется генетически, чем общее количество ЖТ или количество подкожной ЖТ (48-56% генетической компоненты по сравнению с 5%) [11]. Действие генов, определяющих объем ЖТ плейотропно – многие из них влияют одновременно и на подкожную ЖТ, и на висцеральную ЖТ [12]. Два типа ЖТ существенно различаются между собой по спектру экспрессии генов. В одном из исследований, проведенных с помощью микрочипов Affimetrix U133A, разница в экспрессии в два раза между двумя жировыми депо была зафиксирована для 347 генов человека. В число этих генов вошли гены, кодирующие белки липолиза и секреции цитокинов, а также гомеобоксные гены и гены-участники сигнального каскада Wnt [13]. Значительная разница в экспрессии между двумя жировыми депо была также показана для генов, кодирующих белок, связывающийся с жирными кислотами (FABP4), виментин, LIM - домен содержащий белок FHL1, поверхностный маркер CD36, белок матрикса MGP [14], а также секретируемые молекулы лептин, TNF-α, ангиотензиноген, PAI-1 [15], карбоксипептидаза Е и тромбоспондин-1 [16]. С другой стороны, уровни экспрессии многих генов жировой ткани существенно варьируют между индивидами, в основном за счет количественной разницы в составе не-адипоцитарного компонента ЖТ [14] (см. также ниже).

Доступная к настоящему времени информация о генетических причинах ожирения человека суммирована в общедоступной базе данных, расположенной по адресу http://obesitygene. pbrc. edu. К концу 2006 года, когда был издан последний, двенадцатый, обзор это базы данных, в ней содержались описания 176 случаев ожирения моногенной природы, вызванных мутациями в 11 разных генах человека. В дополнение к этому в геноме человека картированы еще 50 локусов, связанных с ожирением, однако строгих доказательств, связывающих конкретные гены кандидаты с набором лишнего веса, для них пока не получено. Для 244 генов человека доказательства связи с развитием ожирения были получены в результате экспериментов с трансгенными или нокаутными мышами. В геноме человека также описано 253 локуса количественных признаков (QTL), связанных с ожирением. Эти локусы были определены в результате 61 полногеномного исследования, причем для 52 геномных районов доказательства их связи с развитием ожирения были получены в двух и более независимых исследованиях. Исследований ассоциаций однонуклеотидных полиморфизмов привели к выявлению 426 SNPs в 127 генах-кандидатах, причем для 22 генов доказательства связи с накоплением ЖТ были получены в пяти и более независимых работ [17]. Список генов, аллельные состояния которых влияют на накопление и распределение ЖТ у человека, приведен в Таблице 1.

Как можно видеть из этой Таблицы, многие гены, принимающие участие в накоплении ЖТ у человека, также участвуют в процессах, ответственных за центральный и периферийный контроль основного обмена. Одной из наиболее популярных теорий, объясняющих высокую частоту встречаемости минорных аллелей этих генов в различных популяциях, является теория "генов экономии" или “бережливых генов” (thrifty genes), впервые высказанная еще в 60-е годы [18]. В соответствии с этой теорией периоды продолжительного голодания, характерные для ранней истории человечества, способствовали сохранению аллелей, связанных с быстрым набором веса во время периодов относительного благополучия, а также со стилями поведения, сохраняющими накопленный вес, например, с малоподвижностью. В Таблице 2 приведен список кандидатных генов, функции которых указывает на возможную роль их минорных («бережливых») аллелей в процессах быстрого набора и удержания массы ЖТ, помогавших адаптации человека к циклическому голоданию.