Генетика адипокинов: Секреторный дисбаланс жировой ткани как основа метаболического синдрома (стр. 3 )

Недавно было сделано еще одно интересное наблюдение о молекулярных механизмах действия адипонектина, подчеркивающее его значение для поддержания оптимального уровня метаболизма в адипонектин-производящих клетках. Как выяснилось недавно, часть произведенных молекул адипонектина не секретируется во внеклеточное пространство, а подвергается моноубиквитилированию, приводящему к импорту этого белка в ядро клетки, где он способствует транскрипции PPAR-γ зависимых генов [41]. Поскольку транскрипционный фактор PPAR-γ обладает выраженным противодиабетическим эффектом, описанный выше механизм также усиливает чувствительность адипоцитов к инсулину.

Наблюдения, сделанные путем количественных измерений уровня адипонектина в сыворотке здоровых людей и больных с различными патологиями, принадлежащими к спектру заболеваний, сопутствующих МС показали, что чем ниже уровень этого адипонектина, тем более предрасположен больной к развитию указанных патологий. NAFLD [42] и болезнь коронарных сосудов сердца [43] принадлежат к наиболее хорошо описанных примерам. Гипоадипонектинемия также связана с развитием остеоартрита [44] и депрессии [45], a также снижением функции яичников [46], карциномами эндометрия [47] и простаты [48]. Все эти наблюдения свидетельствуют об общем благотворном влиянии адипонектина на состояние здоровья, предотвращающем развитие многих хронических заболеваний.

Лептин

Лептин представляет собой высококонсервативный белковый гормон массой 16 кДa, преимущественно экспрессирующийся в ЖТ и представленный как в сыворотке крови, так и в спинномозговой жидкости. Наиболее хорошо изученным механизмом действия лептина, производимого адипоцитами является центральное подавление потребления пищи и метаболизма жирных кислот, осуществляемое в нейронах дугообразного (аркуатного) ядра гипоталамуса. Однако в последние пять лет стало ясно, что рецепторы лептина, кодируемые геном LEPR, широко представлены в периферийных тканях, в частности в эпителии желудка и кишечника, а также в печени и поджелудочной железе. [49]. Часть молекул рецептора лептина подвергается протеолизу и высвобождается в кровоток, что приводит к связыванию свободного лептина. Интересно, что общий уровень лептина в сыворотке крови больных ожирением повышен, что объясняется относительной устойчивостью их нейронов к его анорексигенному действию [50]. Центральная устойчивость к действию лептина далеко не всегда сопровождается устойчивостью периферических тканей. В частности, даже у лептин-устойчивых больных ожирением этот гормон продолжает активировать симпатическую нервную систему и повышать кровяное давление, повышать концентрацию NO в эндотелиальных клетках и стимулировать ангиогенез [51]. Таким образом, гиперлептинемия вносит определенный вклад в развитие гипертонии, а следовательно, неблагоприятных последствий МС для сердечно-сосудистой системы. В дополнение к прессорному эффекту, лептин стимулирует деление клеток, а также обладает провоспалительным и профиброгенным действием. Особенно важным является диабетогенное влияние лептина, способствующее развитию ИР. Лептин и инсулин конкурируют между собой за одни и те же сигнальные молекулы, в частности за JAK2/STAT-3 и фосфоинозитид-3-киназу PI3K. Поэтому увеличение концентрации лептина приводит к снижению эффективности инсулина [52].

Коэффицент наследуемости концентрации лептина в сыворотке крови соcтавляет 0.38 [5]. В другой работе оценки наследуемости были проведены для свободного лептина и связанного лептина по отдельности, и составили 0.28 и 0.73, соответственно. Оценка коэффициента наследуемости для концентрации растворимого рецептора лептина составляет 0.55 [53].

Данные, описывающие связь полиморфизмов в генах, кодирующих лептин (LEP) и рецепторы лептина (LEPR) с развитием ожирения и метаболического синдрома, противоречивы. Несмотря на наличие целого ряда исследований, обнаруживших связь некоторых генотипов с развитием ожирения в отдельных популяциях [31, 54], мета-анализ девяти разных выборок, состоящих из 3263 пациентов различного этнического происхождения не позволил выявить статистически значимого вклада полиморфизмов генов лептиновой системы в такие количественные признаки, как индекс BMI и объем талии [55]. С другой стороны, носители некоторых часто встречающихся вариантов генов LEP и LEPR более склонны к потреблению больших объемов пищи и развитию “вредных” привычек в отношении еды [56]. Также, наличие редкого варианта 3’-концевого района гена LEP (Т538С) ассоциировано с большей наполняемостью пульса (p = 0.0001) и большей толщиной интимы сонной артерии (p = 0.008) – увеличение этих параметров служит маркером субклинического атеросклероза [57].

В настоящее время широко обсуждается вопрос об участии лептина в развитии NAFLD. Повышенная концентрация лептина в сыворотке крови была обнаружена при различных вариантах NAFLD, включая не-алкогольный стеатогепатит (NASH) [58]. Концентрация лептина в сыворотке коррелирует с концентрацией маркера повреждения печени аланин аминотрансферазы (ALT) [59], но не с потреблением алкоголя и другими характеристиками стиля жизни. На поздних стадия развития NAFLD лептин вносит вклад в прогрессию стеатоза (неосложненного ожирения печени) до стеатогепатита с выраженными признаками воспаления (NASH). В частности, активация рецептора лептина в звездчатых (жирозапасающих) клетках печени приводит к повышению экспрессии провоспалительного цитокина MCP-1 и факторов ангиогенеза VEGF и ангиопоэтин-1 [60]. Отдельные доказательства свидетельствуют, что лептин также оказывает профиброгенное действие, в частности путем стимулирования производства TGF-β и коллагена [61].

Резистин и резистиноподобные белки

Обогащенный цистеином 12.5 кДа белок резистин и сходные с ним молекулы представляют собой семейство белков, принимающих участие в процессах воспаления и развития устойчивости к действию инсулина. Резистин, также известный под названием FIZZ3, непосредственно приводит к устойчивости к действию инсулина у модельных животных. Резистин является антагонистом инсулина, его производство может быть подавлено с помощью росиглитазона и других агонистов PPARγ, используемых в терапии диабета типа II [62]. Под воздействием рекомбинантного резистина клетки сердечной мышцы снижают потребление глюкозы и окисление жирных кислот, одновременно ускоряя накопление внутриклеточных липидов [63]. В адипоцитах резистин подавляет процесс дифференцировки, а также прохождение сигнала от рецептора инсулина и всасывание глюкозы [64]. Уже дифференцированные адипоциты, сверхэкспрессирующие резистин, производят значительно большие количества провоспалительных цитокинов TNF-α, IL-6 и MCP-1, в свою очередь стимулирующих развитие вторичных осложнений МС [64, 65].

Необходимо заметить, что описанные выше данные были собраны в результате работы с мышиными моделями МС и ИР. Сигнальные пути резистина у человека и мыши заметно различаются между собой, поскольку семейство резистиноподобных белков отличается низкой степенью консервативности. К примеру, уровень экспрессии мРНК резистина в ЖТ человека и уровень самого резистина в сыворотке крови в 250 раз ниже, чем у мыши. Резистин человека, кодируемый геном RETN в наибольшей степени схож с мышиным резистином-γ, кодируемым геном Retnlg, чья экспрессия зависит от транскрипционного фактора CEBPE, специфичного для миелоцитов. мРНК, кодируемые генами CEBPE и RETN отсутствуют в адипоцитах и миоцитах человека, зато в значительных количествах обнаруживаются в макрофагах. Воздействие резистина, производимого макрофагами ЖТ, приводит к увеличению адипоцитарной секреции провоспалительных молекул, и стимуляции воспаления, в том числе инфильтрации ЖТ макрофагами, формируя порочный круг [66].

Генетические исследования, направленные на выявление роли вариантов гена резистина в развитии устойчивости к действию инсулина, выявили влияние полиморфных сайтов составе его промотора -420C/G и -180C/G. При G/G генотипе этих сайтов экспрессия гена RETN в моноцитах усилена, что способствуют развитию диабета типа II [67]. В работе, выполненной на материале когорты, состоящей из 258 финнов, больных диабетом типа II и 494 здоровых финнов, обнаружена ассоциация между развитием заболеваний сосудов мозга и G/G генотипом сайта - 420C/G у представителей обоих полов, а также высокой концентрацией глюкозы в крови и этим же генотипом у мужчин. Связь между внепромоторными вариантами +299G/A и +157T/C и выраженностью различных компонент МС изучена хуже, однако не исключена [68].

Cвязи между различными компонентами МС и уровнем резистина в сыворотке крови изучены гораздо лучше. У женщин уровень резистина в крови существенно выше чем у мужчин (P < 0.001). Вне зависимости от пола вклад генетических компонентов в определение сывороточного уровня резистина составляет около 66% [69]. К примеру, в одном из исследований были выявлены позитивные корреляции между концентрацией сывороточного резистина и концентрацией триглицеридов крови, объемом талии, систолическим давлением крови, отношением ApoAI/ApoB и риском развития ССЗ, определенным с помощью Фрамингемского алгоритма, а также негативные корреляции с концентрациями HDL и ApoAI [70]. В другом исследовании, выполненном на материале 96 реципиентов транспланта почки, обнаружена связь между уровнями сывороточного резистина и маркеров воспаления [71]. Описанные выше наблюдения были независимо подтверждены в результате исследования 1162 пациентов, подвергшихся ангиографии коронарных сосудов [72]. В тоже время существует немало работ, не подтвердивших наличие связи между концентрациями резистина и параметрами, определяющими устойчивость к действию инсулина, к примеру, концентрациями глюкозы и инсулина [73]. По-видимому, у человека резистин прежде всего служит стимулятором общего воспаления и вносит вклад в развитие ССЗ, и не вызывает появление устойчивости к действию инсулина как таковую.

Висфатин и Апелин

В качестве гормонов, производимых ЖТ, и апелин и висфатин были впервые описаны относительно недавно [74, 75]. Оба этих гормона в избытке производятся висцеральной ЖТ больных ожирением. Теоретически, производство обоих гормонов можно объяснить их компенсаторными функциями, поскольку и висфатин, и апелин способны задерживать развитие устойчивости к инсулину в периферических тканях. При оценке суммарного эффекта апелина и висфатина на физиологию периферийных тканей важно помнить, что эти пептиды синтезируются не только в ЖТ, но и в других органах, в частности в скелетных мышцах и в печени. Следовательно, апелин и висфатин нельзя назвать адипокинами в строгом смысле.