«Аутакоидные и гормонально-метаболические предпосылки тренированности у юных спортсменов с различным соматотипом» (стр. 2 )

Известно, что физическая нагрузка может влиять на углеводный и липидный метаболизм через белки семейства PPAR, которые имеют свойство специфически связываться с PPAR-чувствительными элементами промоторов генов жирового и углеводного метаболизма и регулировать их транскрипцию ( это десятки разных генов). Известны гены PPARA, PPARG, PPARD, кодирующие соответствующие белки. Белки PPAR представляют собой ядерные рецепторы, которые активируются пролифераторами пероксисом и поэтому так называются [23].  На начальном этапе действия белков PPAR происходит связывание PPAR с лигандом (в качестве лиганда могут выступать насыщенные и ненасыщенные длинноцепочечные ЖК, их производные (эйкозаноиды), синтетические средства (лекарственные препараты: фибраты, тиазолидинедионы, лейкотриены и др.). Лиганды имеют свойство стабилизировать структуру белков PPAR, после чего происходит вязывание PPAR-лигандного комплекса с белком-гетеродимером – ретиноидным X-рецептором (RXR) и с PPAR-чувствительным элементом промотора гена-мишени. Далее происходит освобождение PPAR от корепрессора и связывание с коактиватором (напрмер, PGC-1б) и деконденсация хроматина. Комплекс опознается РНК-полимеразой и происходит инициация транскрипции гена-мишени.
PPAR-RXR комплексы активизируются при повышенных запросах в энергообеспечении, в том числе под влиянием физической нагрузки.
Семейство коактиваторов PPARг (PGC) является ключевым в  коактивации транскрипции генов индукции биогенеза митохондрий [24].  Известно, что физические тренировки улучшают митохондриальную функцию, через синхронизацию бета-окисления жирных кислот и цикла трикарбоновых кислот, улучшая чувствительность к инсулину. Активируемый физической нагрузкой коактиватор транскрипции PGC1 alpha играет ключевую роль в регуляции метаболизма через эти пересекающиеся метаболические пути. PGC-1в коактивирует ряд ядерных рецепторов, в том числе рецептор витамина Д [25], регулирующего соотношение палео-, нео - и аутоиммунитета.

Трансгенные мыши, с мышечно-специфическим PGC-1б имеют повышенную экспрессию митохондриальных генов, активность митохондриальных ферментов  и лучшие показатели  тренированности и максимального потребления кислорода [25].  .

Полиморфизм G/C polymorphism в интроне  7 гена PPARб значительно влияет на тренированность атлетов [26].  . На большой когорте российских спортсменов было показано, что C-аллель этого гена был ассоциирован с лучшей силовой тренированностью, в то время как  GG генотип был ассоциирован с хорошими результатами кардиотренированности [26].  .

Новую ступень в понимании прикладной медициной патогенного действия гиподинамии и саногенности физической активности открывает формирующееся в последние годы учение об органокинах и его важная часть ­– сложившаяся в фундаментальной медицине концепция эндокринных функций мышечной ткани. Последние данные горят  о том, что мышечная система, важнейший компонент опорно-двигательного аппарата, более полифункциональна, чем представлялось ранее, и может синтезировать и секретировать цитокины - классические регуляторы иммунной системы, взаимодействующие с нейроэндокринным аппаратом, тем самым, воздействуя на многие системы организма.

Исследования  показали, что скелетная мышца (так же, как кардиомиоциты и жировая ткань, а также гепатоциты) является эндокринным органом и вырабатывает миокины – биорегуляторы из группы органокинов (куда также относятся гепатокины, липокины и др.), действующие как паракринно и юкстакринно, так и эндокринно, дистантно — через кровоток. При сокращении, скелетные мышцы выделяют ряд аутакоидов (сигнальных органических молекул короткодистантного беспроводникового действия), среди которых цитокины (и другие пептиды), противодействующие провоспалительным аутакоидам жировой ткани адипокинам. Термин миокины принято употреблять относительно тех пептидов, которые выделяются непосредственно клетками скелетных мышц. Тем не менее, термин также применялся более широко: к протеинам, синтезирующимся мышечной тканью и не входящим в состав миофибрилл.

Миокины взаимодействуют с клетками в аутокринной/паракринной манере в пределах мышцы, а при интенсивной продукции, возможно, и по эндокринному механизму — через лимфу и кровь. Существует гипотеза, что миокины играют главную роль в регуляции взаимодействия между скелетной мышцей, печенью, клетками поджелудочной железы и жировой тканью [27].

Так, в самое последнее время установлено, что миокины (в частности, иризин) могут способствовать дифференцировке высокоактивной в отношении митохондриального окисления липидов бурой жировой ткани, липокины которой, в свою очередь, препятствуют изменениям, связанным с метаболическим синдромом. Но продукция самого ирисина в мышцах идет из липоцитарного предшественника и стимулируется гормоноподобным липокином сытых липоцитов – лептином [28]. Очевидно, что мышечная и жировая ткани формируют с печенью автономную периферическую саморегулирующуюся сеть, вступающую во взаимоотношения с центральной гипоталамической и панкреатической регуляцией метаболизма  [1]. В этой сети миокины играют существенную роль.

Протеин становится кандидатом в миокины при определении экспрессии его гена в мышечной ткани путем выявления мРНК или гидролизатов протеина. Для идентификации протеина как миокина необходимо также подтвердить секрецию протеина в кровь (лимфу) мышечными клетками. На сегодняшний день, для исследования мышечной адаптации к различным типам ФН, необходимы повторные мышечные биопсии. Проявления адаптация состоят в накопительным эффекте изменения экспрессии генов в ответ на ФН [29].

По текущим представлениям, можно выделить несколько ключевых моментов концепции миокинов:

1. Миокины — специфические цитокины или другие пептиды, которые продуцируются, экспрессируются и реализуют свои функции при непосредственном участии мышечных волокон.

2. Миокины могут оказывать аутокринное, паракринное и эндокринное действие.

3. Миокины являются частичными естественными антагонистами адипокинов, частично стимулируются липокинами и взаимодейсвуют с липокинами и гепатокинами в поддержании оптимальной  чувствительности к инсулину и перераспределении энергоресурсов в организме.

4. Миокины обеспечивают защитное протекторное действие физических упражнений в отношении заболеваний, ассоциированных с малоподвижным образом жизни.

5. Мышцы реально производят сотни секретируемых продуктов, большинство из которых действуют лишь локально и не могут считаться эндокринными регуляторами.

6. К четко охарактеризованным миокинам относятся миостатин, LIF (Leukemia Inhibitory Factor или фактор подавления лейкемии), IL-6, IL-7, BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor или нейротрофический фактор мозга), IGF-1 (Insulin-like Growth Factor или инсулиноподобный фактор роста I, соматомедин С), FGF-1 (Fibroblast Growth Factor или фактор роста фибробластов), FSTL-1 (лиганд фоллистатиноподобного белка), а также иризин.  Частично охаракетеризован в качестве миокина ИЛ-8.

В самое последнее время этот список пополнили биорегулятор взаимодействия мышц и кожи – ИЛ-15 и биорегулятор взаимодействия мышц и соединительной ткани – протеогликан декорин, известный как фактор ангиогенеза, стимулятор гипертрофии мышц и модулятор активности фиброгенного цитокина ТФРв, защишающий от формирования келоидных рубцов [4].

Системное действие медиаторов воспаления характеризуется многократным фазовым увеличением в крови концентраций циркулирующих провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, природных антагонистов цитокинов и белков острой фазы, наряду с небольшим увеличением количества нейтрофилов и натуральных киллеров [29]. Эти регуляторы погружают организм в состояние вялотекущего хронического «ответа острой фазы», параллельно формируются условия для хронического стресса. Однако применение острых адаптивных механизмов в хроническом режиме по определению патогенно [30], что прямо влияет на ключевые моменты патогенеза многих хронических болезней в рамках так называемого «кластера заболеваний физической неактивности». Предполагается, что сеть миокинов выступает в качестве регуляторного аппарата, индуцированного физической нагрузкой и противодействующего провоспалительным адипокинам белого жира. Эта парадигма подводит концептуальную основу, объясняющую множественные последствия «сидячего образа жизни». Если эндокринные и паракринные функции мышцы не стимулируются сокращением, это вызовет дисфункцию ряда органов и тканей тела и повышенный риск развития метаболических нарушений, атеросклероза и его осложнений, онкологических заболеваний [31].

Первый выделенный миокин – интерлейкин-6 (Il-6, ИЛ-6) является наиболее изученным. Это гликопротеин с молекулярной массой 20–30 кДа. Он синтезируется мононуклеарными фагоцитами, фибробластами, лимфоцитами, гепатоцитами, миоцитами, эндотелиоцитами и другими клетками. Выявление  ИЛ-6 в качестве миокина стало возможно после обнаружения увеличения его концентрации в плазме крови в 100 раз в ответ на интенсивную мышечную нагрузку [32]. Уровень циркулирующего IL-6 увеличивается в 100 раз после длительных физических нагрузок и  снижается в период отдыха после тренировок [31,33]. Даже при отсутствии мышечного повреждения уровень ИЛ-6 повышается в сыворотке в ответ на ФН [34, 35]. Отмечен экспотенциальный рост уровня ИЛ-6 в плазме в ответ на ФН [37].  .  Интенсивность, длительность ФН и объем вовлеченной мышечной массы оказывают влияние на степень повышения уровня ИЛ-6 в плазме  [37]. Кроме того, выявлена секреция ИЛ-6 культурами мышечных клеток in vitro, причем в ответ на мышечное сокращение и в этих моделях происходит увеличение секреции ИЛ-6 [38].

Выявление продукции ИЛ-6 скелетной мышцей при ФН породило новый интерес к метаболической роли ИЛ-6, давно известного как медиатор воспаления, эндогенный пироген и индуктор ответа острой фазы, особенно – его метаболических компонентов. Идентификация IL-6 в качестве миокина, принимающего участие в  инсулин-сенсибилизирующем воздействии при выполнения регулярных физических нагрузок обеспечивает ему контрастную и, следовательно, парадоксальную роль в обменных процессах. Дело в том, что, с одной стороны, ИЛ-6 в заметных количествах продуцируется и высвобождается при ФН, когда усиливается чувствительность мышц к инсулину, а с другой стороны, сам ИЛ-6 являясь провоспалительным цитокином, связан с развитием ожирения и инсулинорезистентности жировой ткани и, частично, печени. Таким образом, ИЛ-6 играет одновременно двоякую роль [39], в разных режимах действия, — как острый саногенный и хронический патогенный агент, а также перераспределяет энергоресурсы в пользу их большего потребления мышцами, что предполагает его разное действие на потребление энергии разными мишенями.